Lupus eritematoso sistemico, deucravacitinib migliora la disfunzione renale: evidenze dallo studio di fase II PAISLEY
Il trattamento con deucravacitinib, inibitore selettivo e allosterico di Tyk2, riduce in modo significativo l’espressione di proteine circolanti associate alla disfunzione renale nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES). Questi i risultati ottenuti nello studio di fase 2 PAISLEY e presentati al congresso annuale dell’American College of Rheumatology, che suffragano il potenziale del farmaco nel migliorare il coinvolgimento renale e offrono nuove prospettive per lo sviluppo di terapie mirate nella nefrite lupica.
Razionale e obiettivi dello studio
La nefrite lupica rappresenta una delle complicanze più gravi e frequenti del LES, con un impatto significativo sulla prognosi e sulla qualità di vita dei pazienti. L’identificazione precoce di biomarcatori circolanti associati alla disfunzione renale potrebbe migliorare la diagnosi, il monitoraggio della risposta terapeutica e la comprensione dei meccanismi patogenetici sottesi alla malattia.
Alla luce di queste esigenze, gli autori dello studio presentato al congresso hanno condotto un’analisi post hoc dei dati dello studio PAISLEY per valutare l’effetto di deucravacitinib sulle proteine plasmatiche correlate alla disfunzione renale nel LES, esplorando al contempo i potenziali percorsi immunologici implicati.
Informazioni sullo studio PAISLEY e disegno dell’analisi post-hoc
Lo studio PAISLEY era un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 48 settimane, condotto in pazienti adulti con LES attivo. Un totale di 363 partecipanti era stato randomizzato, secondo lo schema 1:1:1:1, a trattamento con deucravacitinib 3 mg due volte al giorno, 6 mg due volte al giorno, 12 mg una volta al giorno, oppure placebo.
Dai risultati principali del trial è emerso che deucravacitinib ha migliorato significativamente l’attività di malattia nei pazienti con LES attivo rispetto al placebo, raggiungendo più frequentemente la risposta SRI-4 alla settimana 32.
Non solo: il trattamento ha prodotto benefici consistenti anche su manifestazioni articolari e cutanee, con riduzioni dei punteggi BILAG, SELENA-SLEDAI e CLASI, a conferma di un controllo più ampio dell’infiammazione sistemica.
Gli effetti biologici osservati sono risultati in linea con l’inibizione selettiva di Tyk2, che modula le vie IL-12, IL-23 e interferone I, centrali nella patogenesi del lupus. Il farmaco, infine, è risultato ben tollerato, con un profilo di sicurezza favorevole e senza nuovi segnali rilevanti, sostenendo il razionale per gli studi di fase 3 in corso.
L’analisi post hoc presentata al congresso ha incluso 1.187 campioni clinici provenienti da 351 pazienti, raccolti al basale e alle settimane 12, 32 e 48.
I ricercatori hanno utilizzato approcci proteomici e analisi statistiche genome-wide per individuare le proteine associate a punteggi renali BILAG elevati e ad un rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) aumentato al basale.
Sono state analizzate, mediante modelli ad hoc, le variazioni farmacodinamiche nella popolazione intention-to-treat. Inoltre, sono stati esaminati biomarcatori già collegati ad una bassa velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) nello studio di fase III con abatacept nella nefrite lupica, per confrontarne le modificazioni indotte da deucravacitinib.
Risultati principali
L’analisi ha individuato 72 proteine plasmatiche significativamente associate a punteggi renali BILAG elevati e 420 collegate ad un aumento dell’UPCR.
I risultati hanno evidenziato un’alterazione delle risposte immunitarie, con particolare coinvolgimento dell’attivazione leucocitaria, della produzione di citochine e della regolazione dell’adesione cellulare.
Dopo 32 settimane di trattamento, deucravacitinib ha ridotto in modo significativo l’espressione di diversi biomarcatori correlati a una maggiore attività renale patologica, tra cui CD27, AXL, EPHB6 e IL-18BP, rispetto al placebo.
Allo stesso tempo, l’espressione delle proteine associate ad un rapporto elevato proteina/creatinina urinario al basale è diminuita significativamente nei pazienti trattati.
Un effetto analogo è stato osservato per i biomarcatori precedentemente correlati ad una riduzione dell’eGFR nello studio con abatacept, anch’essi ridotti con deucravacitinib rispetto al placebo.
Nel complesso, il trattamento ha determinato una riduzione marcata delle “firme proteiche” globali associate sia all’UPCR elevato, sia ai punteggi renali BILAG, suggerendo un impatto favorevole del farmaco sui meccanismi immunopatologici alla base della disfunzione renale nel LES.
Riassumendo
In conclusione, i risultati di questa analisi indicano che deucravacitinib, agendo sull’asse Tyk2-mediato, modula in modo significativo i biomarcatori plasmatici legati alla disfunzione renale nei pazienti con LES.
Il farmaco riduce l’espressione di proteine coinvolte nei processi infiammatori e immunitari responsabili del danno renale, delineando un potenziale beneficio per i pazienti a rischio di nefrite lupica.
Questi dati non solo rafforzano il razionale biologico dell’inibizione selettiva di Tyk2 nel LES, ma forniscono anche una base solida per l’avvio di studi di fase III volti a confermare l’efficacia clinica e la rilevanza prognostica dei biomarcatori identificati.
Inoltre, aprono la strada all’esplorazione di nuovi target terapeutici e di approcci di medicina personalizzata per il trattamento delle manifestazioni renali del lupus.
Bibliografia
Saxena A. Effect of Deucravacitinib Treatment on Renal Dysfunction–Associated Plasma Biomarkers From a Phase 2 Study in Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Abstract 2694; ACR 2025, Chicago.