Asma e poliposi nasale, due somministrazioni semestrali di depemokimab risultano efficaci su riacutizzazioni e outcome riferiti dai pazienti
Depemokimab ha ridotto in modo significativo il tasso di riacutizzazioni dell’asma e ha migliorato la qualità di vita e il controllo della malattia, come misurato dai punteggi SGRQ e ACQ-5, rispetto al placebo, in pazienti con asma di tipo 2 e comorbilità con rinosinusite cronica associata a polipi nasali (CRSwNP). Inoltre, tali benefici sono risultati maggiori rispetto a quelli osservati nella popolazione complessiva degli studi SWIFT-1 e SWIFT-2. Queste le conclusioni di un’analisi per sottogruppi degli studi di fase 3 SWIFT 1 e 2 sull’impiego di depemokimab in questi pazienti con comorbilità, presentata al congresso ERS dal prof. Enrico Heffler (Humanitas University, Milano).
Razionale d’impiego di depemokimab e obiettivi dell’analisi post-hoc
Depemokimab è un anticorpo monoclonale anti-IL-5 ad azione ultra-prolungata, attualmente in fase di sviluppo per il trattamento dell’asma eosinofilico grave. Condivide lo stesso meccanismo d’azione di mepolizumab, ma si distingue per una maggiore affinità di legame per l’IL-5, elevata potenza e una emivita estesa, che consente una somministrazione semestrale, riducendo così la frequenza delle dosi rispetto ai trattamenti anti-IL-5 già disponibili.
Negli studi clinici di Fase III SWIFT-1 e SWIFT-2, depemokimab ha dimostrato una riduzione significativa delle riacutizzazioni dell’asma (del 54%) rispetto al placebo, con una soppressione dell’infiammazione sostenuta nel tempo, valutata attraverso la conta degli eosinofili nel sangue periferico (BEC), nei pazienti con asma di tipo 2.
L’efficacia del trattamento è risultata particolarmente evidente nei soggetti con comorbidità di rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP), una condizione frequentemente associata all’asma e spesso mediata da meccanismi infiammatori di tipo 2, che contribuisce a un aumento del carico complessivo di malattia.
Depemokimab si caratterizza dunque per la capacità di garantire una soppressione prolungata dell’attività dell’IL-5, la principale citochina coinvolta nella proliferazione, attivazione e sopravvivenza degli eosinofili, confermando il ruolo di questo target come strategia terapeutica consolidata per i pazienti affetti da asma eosinofilico grave.
L’obiettivo di questa analisi combinata per sottogruppi degli studi SWIFT-1 e SWIFT-2 è stato quello di valutare l’efficacia di depemokimab rispetto al placebo nella sottopopolazione di pazienti asmatici di tipo 2 con comorbidità di rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP).
Disegno dello studio e risultati principali
I pazienti, degli studi SWIFT 1 e 2 erano stati randomizzati, secondo uno schema 2:1, a trattamento con depemokimab 100 mg sottocute oppure con placebo, in aggiunta alla terapia standard, con somministrazione ogni 26 settimane per un totale di 52 settimane.
Il tasso annualizzato di riacutizzazioni è stato analizzato nei pazienti con CRSwNP pregressa o in corso al basale, alla settimana 52 (analisi pre-specificata).
Alla settimana 52, nella sottopopolazione di pazienti asmatici di tipo 2 con CRSwNP, il tasso annualizzato di riacutizzazioni è risultato pari a 0,51 (IC95%: 0,34–0,75; n=80) per depemokimab e a 1,61 (IC 95%: 0,99–2,6; n=33) per placebo, con un rapporto tra i tassi depemokimab vs placebo pari a 0,3 (IC 95%: 0,15–0,58; p<0,001).
Il tasso di riacutizzazioni è risultato ridotto del 69% (IC 95%: 42%–83%) rispetto al placebo, a fronte di una riduzione del 51% osservata nella popolazione complessiva degli studi SWIFT-1/2.
Inoltre, il trattamento con depemokimab ha migliorato in modo significativo i punteggi SGRQ e ACQ-5, ma non i livelli di FEV1, rispetto al trattamento con placebo nel sottogruppo di pazienti con CRSwNP a 52 settimane.
Implicazioni cliniche
La somministrazione semestrale di depemokimab ha determinato una riduzione delle riacutizzazioni clinicamente significative dell’asma e un miglioramento significativo dei punteggi SGRQ e ACQ-5 rispetto al placebo nei pazienti con asma di tipo 2 e comorbidità di CRSwNP.
I pazienti del sottogruppo con CRSwNP hanno mostrato miglioramenti numericamente superiori sia nel tasso di riacutizzazioni sia negli outcome riferiti dai pazienti rispetto alla popolazione complessiva con asma degli studi SWIFT-1 e SWIFT-2.
In linea con i risultati complessivi degli studi, i miglioramenti del FEV₁ non sono risultati statisticamente significativi, probabilmente a causa di una marcata risposta al placebo.
La comorbidità di CRSwNP nei pazienti asmatici è indicativa di una patogenesi prevalentemente mediata dall’infiammazione di tipo 2, il che può spiegare il beneficio clinico potenziato osservato con depemokimab in questa specifica popolazione di pazienti.
Questi risultati, nel complesso, possono essere utili per identificare i pazienti che potrebbero trarre un beneficio clinico maggiore dal trattamento con depemokimab, suffragando il potenziale terapeutico del farmaco nelle forme di infiammazione di tipo 2.
Bibliografia
Heffler E et al. Twice-yearly depemokimab demonstrates efficacy in patients with asthma and comorbid chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP): Phase III SWIFT-1/2 studies. ERS 2025, Amsterdam.
Box 1 – Poliposi nasale, due somministrazioni semestrali di depemokimab efficaci su ostruzione nasale e anosmia
Una seconda comunicazione congressuale, fatta dalla prof.ssa Marjolein Comet (Leiderdorp, Paesi Bassi), ha dimostrato la capacità di depemokimab di indurre miglioramenti rapidi e sostenuti dell’ostruzione nasale e dell’anosmia. Questa presentazione si è avvalsa di un’analisi dei dati degli studi ANCHOR 1 e 2 in pazienti con CRSwNP trattati con il farmaco.
Razionale e obiettivi dello studio
I pazienti con rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) presentano sintomi persistenti, come ostruzione nasale e perdita dell’olfatto (anosmia), che possono avere un impatto spesso sottovalutato sulla qualità di vita.
Questi sintomi sono prevalentemente mediati dall’infiammazione di tipo 2, in cui l’interleuchina-5 (IL-5) rappresenta una citochina chiave. Il blocco di IL-5 può contribuire a ridurre l’infiammazione, alleviare i sintomi e diminuire la necessità di interventi chirurgici nei pazienti affetti da CRSwNP.
Gli studi di Fase 3 ANCHOR-1 e ANCHOR-2 hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di depemokimab somministrato due volte l’anno nei pazienti con CRSwNP,
Le misure di outcome riferite dai pazienti (Patient-Reported Outcomes, PROs), come la scala VRS specifica per i sintomi della CRSwNP, forniscono informazioni importanti sull’esperienza soggettiva della malattia, in particolare riguardo a sintomi chiave come la perdita dell’olfatto e l’ostruzione nasale.
Pertanto, in questa analisi integrata dei due studi, i ricercatori si sono proposti di valutare l’impatto precoce e le variazioni nel corso di 52 settimane di alcuni PRO con depemokimab.
Disegno dello studio e risultati principali
Pazienti adulti con CRSwNP insufficientemente controllata erano stati randomizzati (1:1), nei due studi gemelli ANCHOR, a trattamento con depemokimab (100 mg sottocute; n=272) oppure con placebo (n=256), in aggiunta alla terapia standard, con somministrazione ogni 26 settimane per un totale di 52 settimane.
Le scale di risposta verbale specifiche per i sintomi (VRS), relative a ostruzione nasale e perdita dell’olfatto (scala 0–3, punteggi più alti indicativi di outcome peggiori), sono state utilizzate per la auto-valutazione quotidiana della sintomatologia da parte dei pazienti; inoltre è stato calcolato un punteggio settimanale medio per ciascun sintomo analizzato.
Dall’analisi dei dati è emerso che miglioramenti nel cambiamento rispetto al basale del punteggio medio per l’ostruzione nasale sono stati osservati già alla settimana 3 con depemokimab (differenza vs placebo [IC95%]: -0,15 [-0,29, -0,02], p=0,028) e alla settimana 4 per la perdita dell’olfatto (-0,15 [-0,26, -0,03], p=0,012; entrambi nominalmente significativi).
I miglioramenti sono rimasti nominalmente significativi per tutti i punti temporali previsti dal protocollo e fino alla fine degli studi (settimana 52).
Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno recuperato con depemokimab dalla condizione di anosmia è risultata più elevata già alla prima settimana dal trattamento rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo. Inoltre, questo effetto si è mantenuto fino alla settimana 52.
Riassumendo
In conclusione, i pazienti trattati con depemokimab, rispetto al placebo, hanno mostrato un miglioramento di entità maggiore dei sintomi di ostruzione nasale e perdita dell’olfatto già nelle prime settimane di trattamento.
Queste differenze a favore di depemokimab si sono rafforzate, per poi rimanere sostanzialmente stabili per tutta la durata dello studio.
Non solo: una percentuale maggiore di pazienti ha sperimentato miglioramenti clinicamente significativi (responder) nei sintomi di ostruzione nasale e perdita dell’olfatto con depemokimab rispetto al placebo. Questa risposta è stata precocemente osservabile e mantenuta per l’intero periodo dello studio.
Pertanto, i risultati di questa analisi integrata dei dati degli studi ANCHOR ha dimostrato che la somministrazione semestrale di depemokimab ha determinato miglioramenti rapidi e duraturi nell’ostruzione nasale e nella perdita dell’olfatto, due dei sintomi più debilitanti della CRSwNP grave.
Bibliografia
Comet M et al. Depemokimab is associated with early and sustained improvements in patientreported outcomes in CRSwNP: Data from the ANCHOR-1/2 trials. ERS 2025, Amsterdam