Una terapia genica sviluppata da Regeneron ha migliorato in modo marcato l’udito in quasi tutti i bambini trattati con una rara forma di sordità congenita
Una terapia genica sviluppata da Regeneron ha migliorato in modo marcato l’udito in quasi tutti i bambini trattati con una rara forma di sordità congenita. I risultati, pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM), indicano che 9 su 12 partecipanti hanno raggiunto a 24 settimane un’udienza compresa tra moderata e normale, e in tre casi il recupero è arrivato fino alla normalità. Forte di questi dati, l’azienda prevede di presentare domanda di approvazione alla Fda entro fine 2025.
La terapia genica si chiama DB-OTO perché il nome unisce: DB = Decibel Therapeutics, la biotech che ha ideato il programma (poi acquisita da Regeneron) con OTO = rimando all’orecchio (oto-, dall’otologia) e, nello specifico, al gene OTOF (otoferlina) che la terapia mira a ripristinare.
Che cos’è la patologia bersaglio
Il programma prende di mira la sordità congenita causata da mutazioni bialleliche del gene OTOF, che codifica per otoferlina. Questa proteina è indispensabile perché le cellule ciliate interne trasferiscano correttamente il segnale sonoro al nervo acustico. Quando l’otoferlina non funziona, il circuito si interrompe: i bambini nascono con un deficit uditivo profondo e, per comunicare, spesso dipendono per tutta la vita dagli impianti cocleari. DB-OTO prova a intervenire a monte, ripristinando la funzione della proteina mancante.
Come funziona la terapia: disegno e somministrazione
Dal punto di vista tecnico, DB-OTO utilizza un approccio dual-AAV. Poiché la sequenza completa di OTOF è troppo ampia per un singolo vettore, due AAV1 trasportano ciascuno una “metà” del gene; una volta raggiunte le cellule bersaglio, le due parti vengono ricombinate e la cellula torna a produrre otoferlina a piena lunghezza.
La somministrazione avviene direttamente nella coclea seguendo la stessa via chirurgica degli impianti cocleari. È una scelta non casuale: facilita l’adozione della procedura da parte dei chirurghi ORL, già esperti del percorso operatorio, e riduce l’attrito logistico tipico delle terapie avanzate.
Cosa dicono i risultati clinici (NEJM)
Il quadro che emerge dallo studio è incoraggiante. Alla visita di 24 settimane, l’endpoint primario è stato centrato in 9 bambini su 12, che hanno mostrato soglie uditive ≤70 dB HL (da moderato a normale). In totale, 11 su 12 hanno evidenziato miglioramenti misurabili e tre sono rientrati nella norma.
Non si tratta di progressi effimeri: in diversi casi l’effetto è risultato stabile o addirittura in crescita fino a 72 settimane. Le vignette cliniche danno il senso concreto del cambiamento: una bimba trattata a 10 mesi è passata in fascia normale entro 24 settimane e, a 96 settimane, ha riconosciuto il 70% di parole monosillabiche senza supporti visivi. Un’altra, di 28 mesi, ha mostrato progressi definiti dai genitori “spettacolari”: risposta a suoni distanti, comprensione della voce anche in ambienti rumorosi, sviluppo del linguaggio con oltre 100 parole.
Questi dati si innestano su segnali preliminari già presentati a inizio anno, quando miglioramenti oggettivi erano stati riportati nella grande maggioranza dei bambini con follow-up disponibile; la pubblicazione su NEJM amplia il campione e consolida la traiettoria.
Sicurezza e tollerabilità
Sul versante della sicurezza, DB-OTO si è dimostrata generalmente ben tollerata. Gli eventi avversi osservati sono stati per lo più lievi e transitori (dolore, nausea) e spesso attribuibili alla procedura chirurgica più che alla terapia in sé. Due eventi seri — instabilità del cammino in un caso e una grave infezione batterica nell’orecchio dotato di impianto ma non trattato con DB-OTO — si sono risolti senza esiti. Un elemento interessante riguarda gli anticorpi neutralizzanti anti-AAV: pur essendo stati rilevati al basale in numerosi partecipanti, non hanno compromesso l’efficacia, verosimilmente grazie alla barriera anatomica che isola la coclea dal circolo sanguigno.
Quando trattare: oltre la “finestra precoce”
Un timore diffuso nelle terapie per lo sviluppo neurosensoriale è che l’intervento sia efficace solo in età molto precoce. I dati finora disponibili, però, suggeriscono che DB-OTO può offrire benefici anche in bambini più grandi, fino all’età scolare e oltre. Resta plausibile — e clinicamente sensato — che prima si interviene, meglio è, soprattutto per massimizzare l’acquisizione del linguaggio; ma l’efficacia non sembra limitata esclusivamente ai lattanti.
Platea potenziale ed eleggibilità
Le stime di mercato parlano di circa 20.000 persone con sordità da mutazioni OTOF tra Stati Uniti ed Europa. La platea eleggibile per DB-OTO, però, potrebbe essere inizialmente più ristretta: rientrerebbero soprattutto i pazienti senza impianti cocleari bilaterali già posizionati. È un aspetto cruciale anche per i decisori sanitari, che valuteranno non solo l’efficacia clinica ma anche il posizionamento rispetto all’impianto nei diversi percorsi di cura.
Un campo che si affolla: concorrenti e programmi paralleli
Regeneron non è sola. Eli Lilly, attraverso l’acquisizione di Akouos, porta avanti AK-OTOF, con segnali clinici precoci positivi. Sensorion sta avanzando con SENS-501/OTOF-GT, sempre in dual-AAV e con designazioni orfane sia FDA sia EMA. Nel frattempo, altri gruppi (inclusi programmi in Asia) riferiscono precoci recuperi uditivi in piccoli numeri di bambini. È un segno della maturazione rapida del settore: nei prossimi anni potremmo assistere a un confronto diretto tra approcci simili per meccanismo ma diversi per dettagli di vettore, dosi, chirurgia e selezione dei pazienti.
La traiettoria di Regeneron nella medicina genetica
L’impegno di Regeneron sulle terapie avanzate ha fatto un salto di qualità con l’acquisizione, nel 2023, di Decibel Therapeutics, originaria sviluppatrice di DB-OTO: un’operazione rara nella storia del gruppo, che ha fatto da apripista a una strategia più ampia. Negli ultimi mesi l’azienda ha ampliato l’alleanza di gene editing con Intellia, ha rilevato programmi cellulari da 2seventy bio e ha investito 100 milioni di dollari per accedere alla tecnologia CRISPR di Mammoth Biosciences. È il segno di una scommessa strutturale: portare la competenza di Regeneron anche nel dominio genetico-cellulare, dove pipeline e piattaforme fanno la differenza.
Prossimi passi e domande ancora aperte
Sul piano regolatorio, l’azienda punta a depositare la pratica alla FDA entro fine 2025. In parallelo, restano aperti alcuni interrogativi tipici della terapia genica: quanto durerà l’effetto nel tempo (cinque, dieci anni?), sarà necessario ripetere il trattamento e con quali modalità? Infine, il tema economico: i prezzi delle terapie geniche oggi vanno da centinaia di migliaia a milioni di dollari. Payer e sistemi sanitari guarderanno con attenzione alla durabilità e agli esiti real-world per definirne il valore.
Se i risultati verranno confermati, DB-OTO potrebbe diventare la prima terapia genica efficace per una sordità congenita geneticamente definita. Non si limita a “compensare” il deficit con una protesi, ma tenta di riparare il meccanismo biologico alla base dell’udito. Per le famiglie, significa immaginare un percorso in cui l’impianto cocleare non è più l’unica strada, ma — a seconda dei casi — un complemento o un backup a una cura potenzialmente risolutiva sul piano fisiologico. È qui che l’aggettivo “game-changer” trova il suo significato pieno.