Mieloma multiplo, la strategia “dexamethasone-sparing” migliora la sopravvivenza nei pazienti fragili secondo nuovi risultati
Un regime terapeutico a ridotto uso di corticosteroidi basato sulla combinazione daratumumab + lenalidomide ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza nei pazienti anziani e fragili con mieloma multiplo di nuova diagnosi, rispetto alla terapia convenzionale con lenalidomide e desametasone.
I risultati, pubblicati su The Lancet Oncology e presentati al congresso della European Myeloma Network 2025, derivano dallo studio di fase III IFM2017-03, condotto su scala nazionale in Francia.
Studio IFM2017-03: un cambio di paradigma per i pazienti non trapiantabili
Lo studio ha arruolato 295 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, di età superiore ai 65 anni (età mediana 81 anni), classificati come fragili secondo il punteggio dell’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM).
I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere:
Regime sperimentale: daratumumab sottocute (1.800 mg) + lenalidomide (25 mg/die per 21 giorni su 28) + desametasone (20 mg/settimana, ma solo nei primi due cicli);
Braccio di controllo: lenalidomide + desametasone continuato (20 mg/settimana per tutta la durata del trattamento).
L’obiettivo era verificare se la riduzione precoce del desametasone, farmaco di riferimento ma altamente tossico a lungo termine, potesse mantenere l’efficacia oncologica migliorando la tollerabilità e la qualità di vita nei pazienti più vulnerabili.
Miglioramento netto della sopravvivenza libera da progressione e globale
I risultati sono stati inequivocabili. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata più che raddoppiata, passando da 22,5 mesi nel gruppo lenalidomide-desametasone a 53,4 mesi nel gruppo trattato con daratumumab e breve esposizione steroidea (HR 0,51; IC 95% 0,37-0,70; P<0,0001).
Anche la sopravvivenza globale (OS) ha mostrato un vantaggio significativo: non ancora raggiunta nel braccio sperimentale, contro 47,3 mesi nel gruppo di controllo (HR 0,52; P=0.0001).
Sul fronte della risposta, la percentuale di very good partial response (VGPR) o superiore è stata del 69% nel gruppo dex-sparing, rispetto al 51% del controllo; le risposte complete (CR) sono state 34% vs 12%, rispettivamente.
Meno tossicità senza aumentare il rischio infettivo
Uno degli aspetti più rilevanti riguarda la sicurezza. Il timore di un aumento delle infezioni, in particolare polmoniti, non si è concretizzato: le infezioni di grado ≥3 sono state 19% nel gruppo sperimentale e 21% nel gruppo di controllo.
L’evento avverso più comune è stato la neutropenia di grado severo (55% vs 24%), ma gestibile con profilassi e modulazione delle dosi.
Non sono emerse differenze rilevanti in termini di interruzione del trattamento o mortalità correlata.
Il dato suggerisce che la riduzione precoce e sostenuta del desametasone può migliorare la tollerabilità complessiva senza compromettere l’efficacia antitumorale né aumentare la vulnerabilità infettiva.
Perché limitare il desametasone?
Il desametasone è un cardine storico nel trattamento del mieloma multiplo per la sua azione citotossica diretta sulle plasmacellule maligne e per la capacità di potenziare l’effetto dei farmaci immunomodulanti (IMiDs) e degli anticorpi monoclonali.
Tuttavia, nei pazienti anziani e fragili, l’uso prolungato è associato a complicanze metaboliche, immunosoppressione, sarcopenia, disturbi cognitivi e alterazioni dell’umore.
Molti di questi effetti collaterali si traducono in riduzione dell’aderenza terapeutica, peggioramento della qualità di vita e maggiore rischio di interruzione precoce del trattamento.
La possibilità di ridurre drasticamente la durata della terapia steroidea rappresenta quindi un progresso importante, in linea con il crescente orientamento verso terapie “personalizzate alla fragilità”, che non mirano solo alla sopravvivenza ma anche al mantenimento della funzionalità e dell’autonomia del paziente.
La parola agli esperti: “Non sempre di più è meglio”
Nel commento pubblicato su Lancet Oncology, il prof. Kenneth Shain (Moffitt Cancer Center, Florida) ha evidenziato che «nei pazienti fragili con mieloma multiplo non è detto che più terapia significhi migliori risultati.
Serve un approccio basato sul principio di proporzionalità terapeutica, in cui l’obiettivo non è solo controllare la malattia ma preservare qualità e durata di vita, adattando intensità e tempistica dei trattamenti alle condizioni individuali.»
Lo studio IFM2017-03, ha aggiunto Shain, «fornisce una prova concreta che strategie più leggere, ma ben costruite, possono essere anche più efficaci.»
Implicazioni cliniche e prospettive future
I dati dello studio francese aprono la strada all’integrazione, nella pratica clinica, di regimi dexamethasone-sparing come opzione di prima linea nei pazienti anziani o con elevata fragilità funzionale.
In prospettiva, l’associazione daratumumab + lenalidomide potrebbe diventare un nuovo standard terapeutico in questa popolazione, consentendo una gestione più sostenibile nel lungo periodo.
Sono in corso ulteriori analisi per valutare gli effetti del regime su specifici sottogruppi, come pazienti con insufficienza renale, comorbidità cardiovascolari o elevato carico tumorale, oltre a studi real-world per confermare la generalizzabilità dei risultati.
Una nuova era per il mieloma multiplo negli anziani
A più di vent’anni dall’introduzione dei primi farmaci immunomodulanti, il mieloma multiplo è diventata una malattia cronica ma non ancora curabile.
Negli anziani fragili, il problema non è tanto la mancanza di opzioni terapeutiche, quanto l’eccessiva tossicità cumulativa dei protocolli standard.
Questo studio rappresenta quindi una svolta culturale e clinica: la dimostrazione che si può ridurre l’intensità terapeutica senza sacrificare l’efficacia, migliorando anzi la sopravvivenza e la qualità di vita.
Come sintetizza il principale autore, Salomon Manier (University Hospital of Lille): «La riduzione del desametasone non ha solo mitigato la tossicità, ma ha migliorato gli esiti clinici. È un messaggio potente: per i pazienti fragili, meno può davvero significare di più.»
Bibliografia essenziale
Manier S. et al., “Safety and efficacy of a dexamethasone-sparing regimen with daratumumab and lenalidomide in frail patients with newly diagnosed multiple myeloma (IFM2017-03),” Lancet Oncology, 2025.