Il farmaco ETH47, una terapia nasale a base di mRNA che codifica per l’interferone lambda, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza ed efficacia nell’asma
Il farmaco ETH47, una terapia nasale a base di mRNA che codifica per l’interferone lambda, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e un’efficace attivazione della risposta antivirale mucosale negli individui sani. Questi i risultati di uno studio di fase 1 presentato al congresso ERS che suffragano lo sviluppo del trattamento come potenziale opzione preventiva contro le riacutizzazioni dell’asma di origine virale.
Razionale e obiettivi dello studio
Le infezioni virali rappresentano una delle principali cause di riacutizzazione dell’asma, contribuendo in modo significativo al carico clinico e sanitario della malattia. Nei soggetti asmatici, infatti, la risposta immunitaria innata a livello delle vie respiratorie risulta spesso alterata, in particolare nei meccanismi mediati dagli interferoni di tipo III, come l’interferone lambda (IFN-λ).
Questa citochina svolge un ruolo cruciale nella difesa mucosale antivirale, stimolando nelle cellule epiteliali respiratorie la produzione di proteine ad azione antivirale e limitando la replicazione dei patogeni. A differenza degli interferoni di tipo I, l’attività dell’interferone lambda è confinata alle superfici epiteliali, riducendo il rischio di effetti collaterali sistemici. Tuttavia, nei pazienti con asma, la produzione di IFN-λ in risposta a infezioni da virus respiratori — come rinovirus e virus influenzali — è spesso insufficiente o ritardata, determinando una maggiore suscettibilità alle infezioni e un’infiammazione prolungata delle vie aeree.
ETH47, sviluppato da Ethris, si basa su una piattaforma proprietaria di mRNA stabilizzato e veicolato tramite nanoparticelle lipidiche (LNP), progettata per consentire la traduzione mirata dell’mRNA nelle cellule epiteliali nasali.
Una volta somministrato per via intranasale, l’mRNA di ETH47 induce la sintesi endogena di interferone lambda direttamente nel sito di ingresso dei virus respiratori, potenziando la barriera immunitaria mucosale e mimando una risposta antivirale fisiologica.
Questa strategia “local-first” mira a prevenire le infezioni e le riacutizzazioni asmatiche di origine virale, senza esporre l’organismo a livelli sistemici di interferone che potrebbero causare effetti indesiderati.
Disegno dello studio ETH47-101
Lo studio di fase 1 ETH47-101 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e il target engagement (cioè la capacità del farmaco di interagire efficacemente con il suo bersaglio biologico, in questo caso la mucosa nasale) in 40 volontari sani. I partecipanti sono stati sottoposti a trattamento con una delle cinque dosi crescenti di ETH47 (0,0072 mg, 0,036 mg, 0,175 mg, 0,7 mg, 1,4 mg) oppure con placebo, secondo un disegno randomizzato e controllato.
Oltre agli eventi avversi, i ricercatori hanno monitorato parametri vitali, esami fisici, ECG, analisi biochimiche ed ematologiche, nonché marcatori immunologici e infiammatori, per identificare eventuali alterazioni legate al trattamento.
Risultati principali
ETH47 ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole in tutte le coorti di dose. Dieci partecipanti hanno riportato eventi avversi emergenti dal trattamento, ma nessuno è stato grave né ha portato alla sospensione della terapia. L’unico evento correlato al trattamento si è verificato nel gruppo placebo, confermando l’assenza di segnali di tossicità. Non sono emerse variazioni clinicamente rilevanti nei parametri fisiologici o di laboratorio.
Dal punto di vista farmacodinamico, i livelli di interferone lambda nel fluido nasale hanno mostrato una chiara relazione dose-risposta: le concentrazioni nei gruppi trattati con 0,036 mg e 0,175 mg si collocavano nell’intervallo terapeutico previsto, mentre alle dosi più elevate superavano tale soglia. Non è stata osservata biodisponibilità sistemica né del mRNA né dei lipidi nanoparticellari, confermando l’azione localizzata del trattamento.
Conclusioni e prospettive future
I risultati dello studio ETH47-101 dimostrano che la somministrazione nasale di ETH47 è sicura, ben tollerata e biologicamente attiva. L’induzione locale di interferone lambda conferma il target engagement e fornisce una solida base per ulteriori studi clinici.
ETH47 si propone quindi come un approccio innovativo per rinforzare la difesa immunitaria mucosale nei pazienti asmatici, potenzialmente in grado di ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni virali.
È attualmente in corso uno studio di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che coinvolge 50 adulti con asma stabile in trattamento con corticosteroidi inalatori (da soli o in combinazione con LABA). Lo studio valuterà l’efficacia di ETH47 nel modello di infezione da rinovirus (RV-A16), con l’obiettivo di confermare la capacità del farmaco di limitare la replicazione virale e attenuare la risposta infiammatoria delle vie respiratorie.
Bibliografia
Langenickel T, et al. ETH47 is a novel mRNA drug candidate for the prevention of asthma exacerbations. ERS 2025, Amsterdam.