Per i pazienti con acne moderata-grave, risultati di fase III promettenti per denifanstat, nuovo inibitore della sintesi lipidica
I pazienti con acne moderata-grave trattati con denifanstat, dopo 12 settimane hanno mostrato miglioramenti significativamente superiori rispetto al placebo in tutti gli endpoint primari e secondari, con benefici visibili già a partire dalla quarta settimana ed eventi avversi perlopiù lievi o moderati. Sono i risultati di fase III presentati al congresso 2025 della European Academy of Dermatology and Venereology (EADV).
Negli Stati Uniti, ogni anno circa 5,1 milioni di pazienti affetti da acne vengono trattati da dermatologi, mentre il mercato complessivo dell’acne coinvolge oltre 50 milioni di persone. L’acne non ha una cura definitiva e, a causa della sua natura patologica, la maggior parte dei pazienti necessita di una gestione cronica e di più cicli terapeutici annuali per controllare le riacutizzazioni. Inoltre, l’aderenza alle terapie topiche risulta inferiore rispetto ai trattamenti orali, al punto che si stima che tra il 30% e il 40% dei pazienti non segua correttamente le indicazioni per l’uso dei prodotti topici.
Denifanstat, un farmaco orale sperimentale in fase avanzata di sviluppo clinico, agisce bloccando la sintasi degli acidi grassi (FASN) presente nei sebociti, riducendo la produzione di sebo, uno dei principali fattori patogenetici dell’acne. Inoltre modula l’infiammazione cutanea abbassando il rilascio di citochine e inibendo la differenziazione delle cellule Th17, contribuendo così a ridurre sia le lesioni infiammatorie che non infiammatorie.
Secondo Flora Xiang dell’Huashan Hospital presso la Fudan University di Shanghai e ricercatore principale dello studio, «la sovrapproduzione di sebo altera il profilo batterico cutaneo dell’acne e può amplificare o indurre la risposta immunitaria innata».
Disegno dello studio
Lo studio di fase III ha coinvolto 480 pazienti cinesi di età compresa tra 18 e 40 anni, tutti con acne moderata-grave (IGA 3 o 4). I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere denifanstat 50 mg per via orale una volta al giorno (dose selezionata sulla base dei risultati positivi di un trial di fase II) oppure un placebo.
Il successo terapeutico è stato definito come una riduzione di almeno 2 punti nel punteggio IGA (Investigators Global Assessment) rispetto al basale e il raggiungimento di un punteggio IGA finale pari a 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni acneiche). Sono stati inoltre valutati la variazione percentuale nel numero totale di lesioni (TLC), nelle lesioni infiammatorie (ILC) e non infiammatorie (non-ILC), oltre agli endpoint secondari.
Benefici significativi visibili già a partire dalla quarta settimana
Dopo 12 settimane, il 33,2% dei pazienti trattati con denifanstat ha raggiunto il successo terapeutico rispetto al 14,6% nel gruppo placebo (P<0,0001). La variazione percentuale nel numero totale di lesioni è stata del -57,4% per denifanstat contro -35,4% per il placebo, mentre quella delle lesioni infiammatorie è stata del -63,5% contro -43,2%.
Anche gli endpoint secondari hanno mostrato differenze significative a favore del farmaco (P<0,0001 per tutti), con una variazione percentuale nelle lesioni non infiammatorie di -51,9% per denifanstat contro -28,9% per il placebo e variazioni assolute di -58,3% vs -36,2% per TLC e -26,6% vs -18,4% per ILC. Come ha sottolineato Xiang, i benefici del trattamento sono stati osservabili già dopo 4 settimane, con miglioramenti progressivi nel tempo.
Eventi avversi lievi o moderati sovrapponibili al placebo
Sono stati segnalati eventi avversi emergenti in percentuali simili nei due gruppi, pari a 58,6% per denifanstat e 56,3% per il placebo, prevalentemente di grado lieve o moderato. I più comuni tra i pazienti in trattamento attivo sono stati xeroftalmia (5,9%) e secchezza cutanea (6,3%), rispetto al 3,8% e 2,9% nel gruppo placebo.
Tuttavia, un ridotto tempo di rottura del film lacrimale è stato più frequente nel gruppo placebo (2,5% contro 1,3%) mentre la secchezza cutanea, soprattutto localizzata alla punta delle dita, è stata segnalata più frequentemente nel gruppo attivo (6,3% contro 2,9%).
Restano delle questioni aperte
Durante la presentazione è stato chiesto se i risultati fossero generalizzabili, dato che il 95% dei partecipanti era di etnia Han cinese. Xiang ha risposto che denifanstat era già stato testato per la steatosi epatica in studi internazionali, e che proprio in quel contesto era emerso l’effetto collaterale della secchezza cutanea, portando la molecola alla sua attenzione come possibile trattamento per l’acne. Ha aggiunto che potrebbero esserci delle differenze tra popolazioni, e questo sarà oggetto di studi futuri.
Altre domande hanno riguardato la possibilità di gravidanza durante il trattamento e la presenza di dati sulla teratogenicità, dato che la gravidanza è una controindicazione all’uso dell’isotretinoina. Xiang ha dichiarato che al momento non sono disponibili dati in merito e di non essere a conoscenza dell’esistenza di studi sulla potenziale teratogenicità del farmaco.
Potenziale alternativa ben tollerata all’isotretinoina?
Il meccanismo d’azione di denifanstat lo distingue nettamente dai retinoidi tradizionali, come l’isotretinoina, che agiscono su più fronti ma con un profilo di effetti collaterali più impegnativo. L’isotretinoina rappresenta da anni il trattamento di riferimento per le forme gravi di acne, grazie alla sua efficacia consolidata, tuttavia la sua elevata teratogenicità, la necessità di monitoraggi clinici frequenti e gli effetti collaterali sistemici ne limitano l’uso in alcune categorie di pazienti.
Denifanstat, al contrario, ha mostrato un buon profilo di tollerabilità. Insieme ai dati di efficacia, questi risultati, se confermati in studi multicentrici e su popolazioni più diversificate, potrebbero aprire la strada a una nuova opzione terapeutica per pazienti che non tollerano o non possono assumere isotretinoina.
Resta da chiarire la durata degli effetti dopo l’interruzione del trattamento ed è in corso uno studio di estensione in aperto per valutare la necessità di una terapia continuativa. Inoltre, mancano ancora dati sulla sicurezza in gravidanza e sulla potenziale teratogenicità, aspetti fondamentali per un eventuale impiego su larga scala.
Referenze
Xiang LF. First-in-Class FASN Inhibitor Denifanstat Achieved All Endpoints in the Treatment of Acne Vulgaris: Results from a Phase III Randomised Placebo Controlled Trial. Presented at EADV 2025.