Fibrosi polmonare: al congresso Internazionale della European Respiratory Society (ERS) 2025 ad Amsterdam sono stati annunciati nuovi dati del programma globale di fase III FIBRONEER su nerandomilast
Al congresso Internazionale della European Respiratory Society (ERS) 2025 ad Amsterdam sono stati annunciati nuovi dati del programma globale di fase III FIBRONEER su nerandomilast, un inibitore preferenziale della PDE4B somministrato per via orale.
I dati si riferiscono a due studi condotti in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e fibrosi polmonare progressiva (PPF).
Le nuove analisi aggregate, le prime a dimostrare una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte nell’IPF e nella PPF, sono state presentate in un poster.
La “significatività nominale” indica che i risultati della sperimentazione hanno mostrato una chiara tendenza che suggerisce un possibile beneficio; tuttavia, le evidenze non soddisfano criteri statistici rigorosi che consentano di dichiararle significative.
Entrambi gli studi di fase III, FIBRONEER-IPF e FIBRONEER-ILD, hanno raggiunto l’endpoint primario, dimostrando che nerandomilast rallenta il declino della funzionalità polmonare in IPF e PPF, con tassi di interruzione simili al placebo.
Sebbene non abbiano soddisfatto l’endpoint secondario principale (tempo alla prima esacerbazione acuta di IPF/ILD, primo ricovero respiratorio o decesso durante lo studio), l’analisi aggregata ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte per la dose da 18 mg rispetto al placebo, sia in monoterapia sia in combinazione con nintedanib come terapia di base. La tendenza è risultata più marcata in monoterapia.
«I nuovi dati aggregati consentono di valutare meglio il potenziale di nerandomilast in monoterapia, mostrando efficacia associata a una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte. Sebbene i risultati siano esplorativi, si aggiungono al numero crescente di evidenze e possono influenzare le future direzioni della ricerca nella fibrosi polmonare,» ha dichiarato Marlies Wijsenbeek (Erasmus MC University Medical Centre).
«I risultati sono coerenti con il profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità osservato negli studi precedenti. In un’area terapeutica in cui molti pazienti interrompono il trattamento, spesso per scarsa tollerabilità, nerandomilast potrebbe rappresentare un reale miglioramento degli esiti clinici.»
Risultati dell’analisi aggregata
Nelle due sperimentazioni FIBRONEER, i pazienti (1.177 nello studio IPF e 1.176 nello studio ILD) sono stati randomizzati a ricevere nerandomilast 9 mg due volte al giorno, 18 mg due volte al giorno o placebo. I dati sono stati aggregati per analizzare eventi clinicamente rilevanti (esacerbazioni acute, ricoveri respiratori, decessi) e variazioni della capacità vitale forzata (FVC) in 76 settimane, considerando anche i sottogruppi in base alla terapia di background.
Nella popolazione complessiva, la dose da 18 mg ha ridotto nominalmente il rischio di morte del 43% rispetto al placebo (HR 0,57; IC 95% 0,41–0,78). Nei pazienti trattati in monoterapia, la riduzione è salita al 59% (HR 0,41; IC 95% 0,24–0,70), mentre nei soggetti in trattamento combinato con nintedanib, il rischio di morte è risultato ridotto del 41% (HR 0,59; IC 95% 0,37–0,94).
Nell’analisi aggregata, nerandomilast ha confermato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con tassi di interruzione per eventi avversi simili al placebo.
L’evento più frequente è stata la diarrea, riportata dal 14,6% dei pazienti nel gruppo placebo, dal 17,5% con nerandomilast 9 mg e dal 27,4% con 18 mg.
Nei pazienti che assumevano nintedanib o pirfenidone come terapia di base, la diarrea è stata segnalata rispettivamente nel 27,1%, 41,9% e 47,7% dei casi.
Gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 44,7% dei pazienti placebo, nel 39% del gruppo 9 mg e nel 40,5% del gruppo 18 mg.
Meccanismo d’azione di nerandomilast e la sua novità nella fibrosi polmonare
Nerandomilast (BI 1015550) è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 4B (PDE4B), un enzima chiave nella regolazione delle risposte infiammatorie e fibrotiche a livello polmonare. L’inibizione della PDE4B determina un aumento dei livelli intracellulari di AMP ciclico (cAMP), una molecola che modula la produzione di citochine pro-infiammatorie (come TNF-α, IL-1β, IL-6) e la proliferazione dei fibroblasti, contribuendo a ridurre l’infiammazione cronica e la progressione del rimodellamento fibrotico.
A differenza degli antifibrotici oggi disponibili, nintedanib e pirfenidone, che agiscono prevalentemente su vie intracellulari legate alla proliferazione fibroblastica e alla sintesi di collagene, nerandomilast esercita un doppio effetto antinfiammatorio e antifibrotico attraverso la modulazione diretta della cascata PDE4-cAMP.
Questa specificità per l’isoforma PDE4B, rispetto agli inibitori non selettivi della stessa famiglia, è concepita per ottimizzare l’efficacia riducendo gli effetti collaterali gastrointestinali associati ai precedenti farmaci PDE4.
Grazie al suo profilo d’azione orale, selettivo e complementare ai trattamenti esistenti, nerandomilast rappresenta un potenziale nuovo approccio capace di rallentare la progressione della fibrosi polmonare e migliorare la tollerabilità terapeutica nel lungo termine.
Bibliografia
Oldham J, et al. (2025) Efficacy, safety and tolerability of nerandomilast in patients with pulmonary fibrosis: pooled data from the FIBRONEER-IPF and FIBRONEER-ILD trials. Poster, ERS 2025.