Tumore gastrico: studio clinico di fase II promuove la combinazione del farmaco ONO 4578 con l’immunoterapico nivolumab e la chemioterapia standard
In una svolta potenzialmente importante per il trattamento del cancro gastrico avanzato, Ono Pharmaceutical ha annunciato risultati incoraggianti da uno studio clinico di fase II che combina il farmaco ONO 4578 con l’immunoterapico nivolumab e la chemioterapia standard.
Se sarà approvato, a parte alcuni territori, il farmaco sarà distribuito da BMS.
Lo studio — noto come ONO 4578 08 — ha coinvolto circa 210 pazienti affetti da carcinoma gastrico (o di giunzione gastroesofagea) avanzato o ricorrente con espressione HER2 negativa, mai trattati precedentemente per la malattia metastatica. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere ONO 4578 oppure placebo, sempre in associazione a Opdivo e chemioterapia.
I risultati principali segnalano che la combinazione con ONO 4578 ha superato l’obiettivo primario dello studio, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al braccio placebo. Inoltre, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza rispetto alle terapie di riferimento.
Cosa sappiamo su ONO 4578 e il suo funzionamento
ONO 4578 è un antagonista orale del recettore EP4 — uno dei recettori della prostaglandina E₂ (PGE₂). Alcuni tumori usano il segnale PGE₂/EP4 per sopprimere le risposte immunitarie, “disattivando” il sistema immunitario locale e favorendo la crescita tumorale. Bloccando EP4, ONO 4578 punta a ripristinare l’attività antitumorale delle cellule immunitarie contro i tumori.
In uno studio di fase I in pazienti con tumori solidi, ONO 4578, sia da solo che in combinazione con nivolumab, ha mostrato un buon profilo di tollerabilità e alcuni segnali di attività antitumorale (malattie stabili, occasionali regressioni).
Il recettore EP4 e PGE₂: che cosa fanno normalmente
• PGE₂ (Prostaglandina E₂) è una molecola prodotta via via dalla via delle cicloossigenasi (COX) che ha molti ruoli: infiammazione, dolore, modulazione immunitaria, anche effetti sulla crescita e progressione del tumore.
• Ci sono quattro recettori per PGE₂ (EP1, EP2, EP3, EP4). EP4 è particolarmente implicato in:
o la soppressione della risposta immunitaria (per esempio bloccando l’attivazione dei linfociti T)
o la promozione dell’infiammazione tumorale, reclutamento di macrofagi tumorali, produzione di citochine come IL 23, IL 6, che favoriscono un microambiente favorevole al tumore
o la promozione della sopravvivenza cellulare, migrazione/invasione, angiogenesi, e anche la formazione di cellule staminali tumorali (“cancer stem cells”) tramite vie come PI3K/AKT, MEK/MAPK, NF κB, etc.