Carcinoma prostatico oligometastatico, lutetium-177 più radioterapia stereotassica raddoppia la sopravvivenza libera da progressione
L’aggiunta della terapia a base di radioligandi Lutetium-177-PSMA (Lu-177-PNT2002) alla radioterapia stereotassica mirata alle metastasi (SBRT) ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con carcinoma prostatico oligometastatico sensibile agli ormoni.
La conferma arriva dai risultati del trial di fase II LUNAR, presentati all’American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Annual Meeting 2025 a San Francisco.
Coordinato da Amar U. Kishan, professore e vice-presidente esecutivo di radioterapia oncologica all’University of California, Los Angeles (UCLA), lo studio è il primo trial randomizzato a dimostrare che un radiofarmaco, già efficace nelle fasi avanzate di malattia, può offrire beneficio anche nelle forme precoci e oligometastatiche.
Razionale dello studio: colpire anche la malattia invisibile
Nei pazienti con carcinoma prostatico oligometastatico – una condizione in cui la malattia si estende a non più di cinque sedi metastatiche – la SBRT rappresenta oggi lo standard di cura. Questa tecnica consente di ottenere un controllo locale duraturo, ritardando l’inizio della terapia di deprivazione androgenica (ADT), spesso associata a pesanti effetti collaterali come perdita della libido, astenia, aumento di peso, osteoporosi e disturbi cognitivi.
Tuttavia, anche con imaging ad alta risoluzione come la PET/CT con PSMA, molti pazienti sviluppano recidive, suggerendo la presenza di micrometastasi non rilevabili. “Quando uniamo la radioterapia esterna per colpire le lesioni visibili a un radiofarmaco in grado di raggiungere la malattia microscopica invisibile, possiamo prolungare in modo significativo l’intervallo libero da progressione,” ha spiegato Kishan durante la presentazione ad ASTRO.
Disegno dello studio: due cicli di radioligando prima della SBRT
Lo studio LUNAR (NCT05496959) ha arruolato 92 uomini con carcinoma prostatico ormonosensibile e oligometastatico, con una a cinque lesioni a distanza documentate mediante PET/CT con PSMA. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere: SBRT da sola (n=47), oppure due cicli di Lu-177-PNT2002 seguiti da SBRT (n=45).
Il radioligando Lu-177 è stato somministrato per via endovenosa (6,8 GBq ogni 8 settimane, per due cicli), seguito da SBRT diretta a tutte le lesioni individuate.
Il follow-up mediano è stato di 22 mesi, con rivalutazioni precoci basate su PSA e PET/CT annuale predefinita.
Risultati: beneficio significativo su PFS e controllo ormonale
L’aggiunta del radiofarmaco ha determinato un beneficio clinico marcato e statisticamente significativo.
La PFS mediana è aumentata da 7,4 mesi nel braccio SBRT a 17,6–18 mesi nel braccio combinato (p < 0.001).
La sopravvivenza libera da terapia ormonale (ADT-free survival) è migliorata da 14,1 mesi a 24,3 mesi (p < 0.0001).
Una riduzione del PSA ≥ 50% è stata osservata nel 52% dei pazienti trattati con Lu-177 + SBRT, contro il 31% nel braccio SBRT (p = 0.04).
L’ analisi multivariata, aggiustata per PSA basale, numero di lesioni e precedenti trattamenti ormonali, ha confermato che Lu-177-PNT2002 è indipendentemente associato a una migliore sopravvivenza libera da progressione.
Controllo locale e pattern di progressione
Il controllo locale è stato eccellente in entrambi i gruppi: 98% nel braccio SBRT e 100% nel braccio combinato.
La quasi totalità delle progressioni (98%) è avvenuta in nuove sedi metastatiche, non nei siti già trattati, a conferma dell’efficacia ablativa della SBRT.
Secondo Kishan, “la comparsa di nuove lesioni, piuttosto che la ricrescita di quelle irradiate, indica che la sfida resta la malattia microscopica residua: un obiettivo potenzialmente raggiungibile con strategie radioligandiche più mirate o ripetute.”
Sicurezza e tollerabilità
Entrambi i trattamenti sono risultati ben tollerati. Gli unici eventi avversi di grado ≥3 sono stati episodi di leucopenia (2 pazienti nel gruppo SBRT e 3 nel gruppo combinato).
Non sono stati segnalati casi di tossicità grave legata al radiofarmaco, né peggioramento della qualità di vita.
“La possibilità di ritardare l’uso dell’ADT senza aumentare la tossicità rappresenta un vantaggio clinico significativo per questi pazienti,” ha commentato Chad Tang, MD, radioterapista oncologo al MD Anderson Cancer Center, discussant del trial ad ASTRO 2025.
Il meccanismo: sinergia tra terapia locale e sistemica mirata
I radiofarmaci come Lu-177-PNT2002 sono costituiti da un isotopo β-emittente (Lutetium-177) legato a un ligando PSMA capace di riconoscere selettivamente le cellule tumorali prostatiche.
Questo approccio consente di erogare dosi letali di radiazioni alle cellule neoplastiche, preservando il tessuto sano circostante.
«I radiofarmaci possono colmare il divario tra il controllo locale e quello sistemico.» ha spiegato Kishan. «Il nostro studio dimostra che questi agenti possono essere efficaci anche nelle fasi più precoci, dove l’obiettivo è eliminare le cellule tumorali residue e prevenire la disseminazione futura. »
Prospettive future e studi in corso
Il successo di LUNAR ha aperto la strada a nuovi protocolli di fase III, mirati a ottimizzare il dosaggio e la tempistica della combinazione Lu-177/SBRT.
Sono in sviluppo due studi chiave:
• uno valuterà l’efficacia di Lu-177 prima e dopo SBRT,
• l’altro, coordinato da Novartis, analizzerà la somministrazione post-SBRT in pazienti oligometastatici.
Kishan sottolinea che, nonostante il forte beneficio, circa il 64% dei pazienti del braccio sperimentale ha presentato progressione nel follow-up, evidenziando la necessità di strategie integrate — forse combinando Lu-177 con inibitori del checkpoint immunitario o terapie sistemiche mirate.
Conclusioni
Il trial LUNAR rappresenta un passo cruciale verso una gestione personalizzata e multimodale del carcinoma prostatico oligometastatico.
L’integrazione del radiofarmaco Lu-177-PSMA con SBRT permette di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione, ritardare l’inizio dell’ADT e preservare la qualità di vita, senza aumento significativo della tossicità.
Sebbene il radiofarmaco resti sperimentale in questo setting, i risultati del LUNAR aprono la strada a un potenziale nuovo paradigma terapeutico, in cui l’associazione mirata di terapie locali e sistemiche possa trasformare il decorso clinico della malattia metastatica precoce.
Bibliografia
1. Kishan AU et al. LUNAR Trial: Phase 2 Randomized Study of 177Lu-PSMA Neoadjuvant to Ablative Radiotherapy for Oligorecurrent Prostate Cancer. Presentato ad ASTRO Annual Meeting, 2025.
2. ASTRO Press Release. Radiopharmaceutical added to stereotactic radiation delays prostate cancer progression. 1 ottobre 2025.