AlphaMedix (²¹²Pb-DOTAMTATE) ha centrato tutti gli endpoint chiave in uno studio di fase II condotto su pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici
Sanofi, in collaborazione con Orano Med e Radiomedix, ha annunciato che AlphaMedix (²¹²Pb-DOTAMTATE) ha centrato tutti gli endpoint chiave in uno studio di fase II condotto su pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NETs) refrattari o metastatico, con espressione del recettore della somatostatina. Il composto, basato su una terapia mirata a emissione alfa (Targeted Alpha Therapy, TAT), ha dimostrato risposte cliniche significative, benefici durevoli e un profilo di sicurezza gestibile. I risultati completi saranno presentati al congresso ESMO.
Disegno dello studio ALPHAMEDIX-02 e principali risultati
Lo studio ALPHAMEDIX-02 ha previsto due coorti: 35 pazienti PRRT-naïve (cioé non trattati in precedenza con terapie radionucleotidiche) e 26 pazienti già trattati con PRRT, tutti con malattia confermata istologicamente e almeno una lesione misurabile. I partecipanti hanno ricevuto AlphaMedix ogni otto settimane per un massimo di quattro cicli. L’endpoint primario era il tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo criteri standard.
Secondo i topline results, AlphaMedix ha conseguito ORR clinicamente significative in entrambe le coorti, con benefici duraturi anche sugli endpoint secondari (progressione libera da malattia, sopravvivenza globale). Il profilo di sicurezza è stato giudicato “gestibile e coerente” con le aspettative. Questi risultati costituiscono la base per le prossime discussioni regolatorie con le autorità sanitarie.
Va ricordato che AlphaMedix ha già ottenuto dalla Fda la designazione Breakthrough Therapy per GEP-NET esprimenti recettori della somatostatina, nella popolazione non precedentemente trattata con PRRT.
Il vantaggio delle particelle alfa: potenza e selettività
Il vero punto di forza delle terapie alfa rispetto a quelle beta (tradizionalmente usate nei radioligand) risiede nella massima energia rilasciata su brevi distanze: le particelle alfa sono in grado di danneggiare il DNA delle cellule tumorali in modo intenso, con un raggio d’azione ridotto che limita l’effetto sui tessuti sani circostanti.
In questo contesto, AlphaMedix – che lega il radionuclide piombo-212 (²¹²Pb) a un peptide vettore del recettore somatostatinico – agisce come generatore in vivo di emissioni alfa. Questo permette una maggiore precisione, potenzialmente una maggiore efficacia e una minore tossicità sistemica.
In letteratura, studi preclinici e prime sperimentazioni cliniche con ²¹²Pb-DOTATATE hanno mostrato buona tollerabilità e segni di attività antitumorale nei pazienti con NET.
Il panorama competitivo: dove si colloca AlphaMedix
Attualmente, le terapie radioligand standard per i GEP-NET sono basate su luetio-177 (¹⁷⁷Lu): ad esempio, Lutathera (¹⁷⁷Lu-DOTATATE) è già approvato e rappresenta un pilastro terapeutico consolidato. Nuovi candidati, come ITM-11 (¹⁷⁷Lu-edotreotide), sono in sperimentazione avanzata (studi COMPETE, COMPOSE).
AlphaMedix, grazie all’approccio alfa e all’innovazione strutturale del vettore, si posiziona in modo differente. Sanofi ha stretto un accordo di licenza esclusiva con RadioMedix e Orano Med, pagando circa 100 milioni di euro upfront, con ulteriori milestone per centinaia di milioni e royalties. Sanofi gestirà la commercializzazione globale, mentre Orano Med sarà responsabile della produzione.
Analisti notano che la scommessa su radionuclidi come ²¹²Pb è divenuta strategica: offre un potenziale vantaggio nella disponibilità isotopica e nei profili di dosimetria rispetto ad altri isotopi alfa più “rari” come l’attiño-225.
Sfide da affrontare e prospettive regolatorie
Anche se i dati di fase II sono promettenti, diverse domande resteranno da risolvere.
Nonostante i risultati promettenti di AlphaMedix, la strada verso l’approvazione non è priva di ostacoli. Le terapie radioligand basate su isotopi alfa rappresentano un campo in rapida evoluzione ma ancora poco esplorato, e questo comporta sfide sia cliniche che regolatorie.
Una delle principali questioni aperte riguarda la sicurezza a lungo termine. Le particelle alfa sono estremamente potenti e, sebbene la loro portata nei tessuti sia minima, resta da valutare con precisione il rischio di tossicità cronica a carico di organi sensibili come reni e midollo osseo, soprattutto nei trattamenti ripetuti.
Un altro punto cruciale sarà la comparazione diretta con le terapie oggi disponibili, come Lutathera, che utilizza il lutetio-177 ed è ormai lo standard di riferimento. Per convincere la comunità clinica e le autorità regolatorie, AlphaMedix dovrà dimostrare di offrire un vantaggio reale in termini di efficacia, durata della risposta o tollerabilità.
Anche la definizione del miglior dosaggio e del posizionamento terapeutico sarà fondamentale: bisognerà capire se AlphaMedix potrà essere utilizzato fin dalle prime linee di trattamento o se il suo impiego sarà riservato ai pazienti che non rispondono alle PRRT tradizionali.
Sul piano logistico, un’ulteriore sfida è rappresentata dalla produzione e distribuzione degli isotopi radioattivi, in questo caso il piombo-212. Si tratta di un materiale con un’emivita breve e una catena di approvvigionamento complessa, che richiede infrastrutture specializzate e una perfetta coordinazione tra produzione, trasporto e somministrazione.
Sanofi e Orano Med stanno già lavorando in questa direzione, pianificando le future fasi di sviluppo e preparando il dialogo con le autorità regolatorie, in particolare FDA ed EMA. I dati che verranno presentati all’ESMO nelle prossime settimane serviranno come base per definire i prossimi passi e, se confermati, potrebbero avvicinare AlphaMedix all’obiettivo finale: diventare la prima terapia alfa approvata per i tumori neuroendocrini.
Secondo fonti di settore, Sanofi e Orano Med stanno attualmente preparando i dossier regolatori, in previsione di sottomettere richieste di approvazione nei prossimi mesi.
Un passo potenzialmente trasformativo per i pazienti NET
Il successo di AlphaMedix nella fase II potrebbe segnare un punto di svolta nel trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici. Se approvato, offrirebbe ai pazienti (soprattutto quelli che non rispondono bene alle terapie attuali) una nuova opzione più potente e mirata, con potenzialità di risposta più robuste e con una gestione della tossicità potenzialmente più favorevole.
Allo stesso tempo, l’ingresso di Sanofi nel campo dei radiofarmaci rafforza la competizione in un settore in forte crescita, guidato da investimenti e innovazioni nelle tecnologie di targeting isotopico. È probabile che la strada verso l’approvazione richieda studi di fase III, e che il confronto con gli attuali radioligand sarà inevitabile.
Infine, i dati che verranno presentati all’ESMO rappresenteranno un momento chiave: saranno decisi dalla comunità oncologica e radioterapica, e potranno accelerare le discussioni con le autorità regolatorie per ottenere l’accesso terapeutico in Europa e altri mercati.