Mieloma multiplo: con teclistamab e daratumumab il 100% dei pazienti ha raggiunto la negatività della malattia minima residua
Nuovi dati incoraggianti arrivano dello studio clinico di fase 2 MajesTEC-5, tuttora in corso, che sta valutando un innovativo regime immunoterapico di induzione basato sulla combinazione di teclistamab e daratumumab sottocute in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) candidati al trapianto autologo di cellule staminali.
Condotto dal German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) e dalla Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM), in collaborazione con Johnson & Johnson, lo studio è stato presentato a da Toronto dove si è svolto il congresso annuale dell’International Myeloma Society.
Su un totale di 49 pazienti trattati in tre coorti (con strategie steroido-risparmiatrici e combinazioni con lenalidomide, con o senza bortezomib), tutti hanno ottenuto una risposta complessiva ≥ parziale dopo la fase di induzione. Tra i 46 pazienti valutabili per MRD, il 100% ha raggiunto MRD negatività già dopo i cicli 3 e/o 6, misurata con citofluorimetria di nuova generazione (NGF) alla soglia 10⁻⁵. Con sequenziamento di nuova generazione (NGS), la negatività MRD a 10⁻⁶ è stata confermata in tutti i casi al ciclo 6.
Nel complesso, quasi il 86% dei pazienti (42 su 49) ha raggiunto una risposta completa o migliore (≥CR) con MRD negatività al ciclo 6. Inoltre, il 96% dei pazienti è riuscito a completare la mobilizzazione delle cellule staminali, con una resa mediana di 8,1×10⁶/kg, un dato rilevante in vista del trapianto autologo.
MajesTEC-5 (NCT05695508) è uno studio clinico di fase 2che valuta la sicurezza e l’efficacia di regimi a base di teclistamab e daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto.
“Il mieloma multiplo compromette progressivamente il sistema immunitario rendendo difficile eliminare le plasmacellule tumorali. Trattare i pazienti con le combinazioni più efficaci fin dall’esordio è cruciale. Teclistamab e daratumumab agiscono in sinergia, riducendo significativamente il carico tumorale e inducendo risposte profonde che possono tradursi in benefici duraturi”, ha spiegato Marc S. Raab, MD, Università di Heidelberg.
“L’uso combinato di due immunoterapie già consolidate, ma finora applicate soprattutto in linee avanzate, apre nuove prospettive per i pazienti appena diagnosticati. I dati sulla MRD negatività nel 100% dei casi sono straordinari e dimostrano il potenziale di questa strategia nelle fasi precoci della malattia”, ha aggiunto Jordan Schecter, MD, Johnson & Johnson Innovative Medicine.
Perché questo studio è importante
Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione incontrollata delle plasmacellule, che produce immunodeficienza, fragilità ossea, anemia e insufficienza renale. Nonostante i progressi degli ultimi due decenni con inibitori del proteasoma, immunomodulanti e anticorpi monoclonali, la malattia resta incurabile e tende a recidivare.
La negatività della malattia minima residua (MRD) rappresenta oggi uno degli indicatori più solidi di risposta profonda e prognosi favorevole, poiché predice sia la durata della remissione che la sopravvivenza a lungo termine. Raggiungere il 100% di MRD negatività in questa popolazione, e così precocemente, è quindi un risultato senza precedenti.
Come agiscono i due farmaci
Teclistamab è un anticorpo bispecifico anti-BCMA/CD3: riconosce simultaneamente l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), espresso sulle plasmacellule maligne, e il recettore CD3 dei linfociti T, mettendo così in diretto contatto le cellule tumorali con il sistema immunitario e stimolando una potente risposta citotossica.
Daratumumab è un anticorpo monoclonale anti-CD38 già ampiamente utilizzato nel mieloma in diverse linee terapeutiche, capace di eliminare direttamente le cellule neoplastiche e modulare l’ambiente immunitario.
La combinazione delle due molecole, come sottolineato dagli sperimentatori, produce un effetto sinergico, rafforzando il controllo della malattia già nella fase di induzione e senza dipendere in modo preponderante dall’uso prolungato di corticosteroidi.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza emerso dallo studio MajesTEC-5 si è rivelato in linea con quanto atteso per le terapie immuno-oncologiche. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati di tipo ematologico, come alterazioni nei valori ematici, che rientrano tra le reazioni comunemente osservate in questo contesto.
Un aspetto da sottolineare è l’incidenza delle infezioni di grado severo (3/4), che hanno interessato poco più di un terzo dei pazienti (36,7%). Nonostante ciò, la maggior parte delle situazioni è stata gestita in modo efficace, senza compromettere la prosecuzione della terapia. Complessivamente, il 53% dei partecipanti ha sperimentato eventi avversi considerati seri, ma è significativo osservare che nessuno di questi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento e non si sono verificati decessi correlati allo studio.
Un altro dato importante riguarda la sindrome da rilascio di citochine (CRS), un effetto ben noto delle immunoterapie. In questo caso, la CRS si è presentata in circa due terzi dei pazienti (65%), ma sempre con gravità lieve o moderata (grado 1–2), quindi pienamente gestibile dal punto di vista clinico.
Infine, va rimarcata l’assenza di episodi di ICANS (sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immuni), una complicanza rara ma potenzialmente preoccupante. Questo dato contribuisce a delineare un quadro di tollerabilità complessivamente positivo, che rafforza l’idea di poter utilizzare queste combinazioni anche nelle fasi più precoci della malattia.
Conclusioni
I dati aggiornati dello studio MajesTEC-5 delineano uno scenario inedito: una combinazione di immunoterapie, fino a poco tempo fa riservate a pazienti pesantemente pretrattati, si dimostra non solo sicura e tollerabile, ma capace di azzerare la malattia minima residua già dopo poche fasi di trattamento di induzione.
Se confermati in studi più ampi e randomizzati, questi risultati potrebbero ridefinire il paradigma terapeutico del mieloma multiplo in fase precoce, aprendo la strada a strategie che mirano non solo al controllo della malattia, ma a remissioni sempre più profonde e durature.