Lupus con/senza nefrite lupica e diabete tipo 2: farmaci GLP-1 migliorano outcome CV e renali rispetto agli inibitori DPP-4
Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e diabete di tipo 2, con o senza nefrite lupica (LN), l’impiego degli agonisti del recettore GLP-1 è risultato associato ad una riduzione significativa del rischio di gravi eventi cardiovascolari e renali rispetto all’impiego di inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Queste evidenze provengono da un’analisi condotta su un ampio database di cartelle cliniche elettroniche, pubblicata recentemente su Arthritis & Rheumatology.
Razionale e obiettivi dello studio
I pazienti affetti da LES, e in particolare quelli con LN, presentano un rischio elevato di sviluppare complicanze cardiovascolari aterosclerotiche e malattia renale cronica. Gli agonisti del recettore GLP-1, già noti per i loro effetti favorevoli sul controllo glicemico e sul peso corporeo, potrebbero esercitare benefici aggiuntivi in termini di protezione d’organo.
Lo scopo dello studio era quindi valutare se l’uso di GLP-1 RA fosse associato ad una riduzione degli eventi cardiovascolari e renali gravi nei pazienti con LES e diabete di tipo 2, con o senza LN, rispetto agli inibitori DPP-4.
Disegno dello studio
L’analisi ha utilizzato i dati del registro elettronico TriNetX, che raccoglie informazioni cliniche di oltre 250 milioni di individui. Sono stati inclusi i pazienti con diagnosi di LES, con o senza NL, e diabete di tipo 2 che avevano iniziato un trattamento con GLP-1 RA (910 casi) o con inibitori DPP-4 (1.004 casi). Nel sottogruppo con LN i pazienti trattati con le 2 classi di farmaci erano pari, rispettivamente, a 267 e 324.
Il disegno del ha seguito un approccio noto come “target trial emulation”, in cui i pazienti sono stati selezionati sulla base di un propensity score, cercando di riprodurre le condizioni di un trial randomizzato. Il periodo di follow-up era compreso tra 1,3 e 3 anni.
Al momento dell’arruolamento, i pazienti trattati con GLP-1 RA avevano un’età media di 53 anni, contro i 58 anni del gruppo con DPP-4i; oltre il 90% dei pazienti era di sesso femminile, come atteso nella popolazione con LES. Circa un terzo dei partecipanti presentava una malattia renale cronica già in stadio ≥3, un quarto aveva una patologia cardiovascolare preesistente, mentre il 15% soffriva di scompenso cardiaco.
L’obesità era più frequente nel gruppo GLP-1 (48%) rispetto al gruppo DPP-4i (27%). I livelli medi di HbA1c erano simili, compresi tra 7,7 e 7,8%. L’uso concomitante di corticosteroidi, idrossiclorochina, farmaci antipertensivi, metformina e insulina era comune in entrambi i gruppi.
Risultati principali
Nel gruppo di pazienti con LES in toto, indipendentemente dalla presenza di LN, il trattamento con GLP-1 RA ha comportato una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, con un hazard ratio (HR) pari a 0,66, e del rischio di tromboembolismo venoso, con un HR pari a 0,49. È stata osservata anche una riduzione della progressione della malattia renale (HR: 0,77) e, in maniera particolarmente marcata, della mortalità per tutte le cause (HR: 0,26).
Nel sottogruppo di pazienti con LN si è rilevato un andamento simile, anche se la significatività statistica è stata raggiunta solo per gli eventi cardiovascolari maggiori, con un HR pari a 0,64.
Per la progressione della malattia renale, il rischio è risultato comunque ridotto (HR: 0,7), ma al limite della significatività statistica.
Complessivamente, la riduzione relativa del rischio associata agli agonisti GLP-1 è risultata compresa tra il 23% e il 74% rispetto agli inibitori DPP-4.
Implicazioni cliniche
I risultati suggeriscono che gli agonisti del recettore GLP-1 possono avere un ruolo rilevante nella gestione dei pazienti con LES e diabete di tipo 2, con o senza LN, offrendo benefici significativi non solo sul piano metabolico, ma anche in termini di protezione cardiovascolare e renale.
I ricercatori ipotizzano che tali farmaci possano agire attraverso meccanismi pleiotropici, indipendenti dal calo ponderale e dal miglioramento del controllo glicemico, grazie a possibili proprietà immunomodulatorie, alla regolazione della proliferazione linfocitaria e al mantenimento delle cellule T regolatorie. Studi precedenti hanno inoltre dimostrato che i GLP-1 RA riducono la produzione di citochine infiammatorie e di biomarcatori dello stress ossidativo.
Questi dati si aggiungono alle crescenti evidenze che collocano i GLP-1 RA tra le classi farmacologiche più importanti emerse negli ultimi decenni, in modo paragonabile alle statine.
Limiti dello studio
Nonostante il ricorso alla tecnica di “target trial emulation”, lo studio resta di natura osservazionale e, dunque, esposto a potenziali bias legati alla scelta terapeutica non randomizzata.
Non sono stati inclusi dati relativi alla perdita di peso e al controllo glicemico durante il follow-up, elementi che avrebbero potuto influenzare gli esiti osservati. Inoltre, l’analisi si è limitata ai pazienti con LES associato a diabete di tipo 2, riducendo la possibilità di generalizzare i risultati a tutti i pazienti con LES.
Nel sottogruppo con LN, infine, la numerosità relativamente ridotta ha limitato la potenza statistica per alcuni endpoint.
Bibliografia
Jorge A, et al “Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use and the risk of adverse cardiac and kidney outcomes among patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis” Arthritis Rheumatol 2025; DOI: 10.1002/art.43403.
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