Fibrosi cistica: la terapia tripla elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) si associa ad un miglioramento degli outcome clinici e ad un miglioramento della rinosinusite
Il ricorso alla terapia tripla elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) si associa ad un miglioramento degli outcome clinici e ad un miglioramento delle scansioni TAC dei seni paranasali nelle persone affette da fibrosi cistica (FC); inoltre, i cambiamenti osservati risultano indipendenti dai trattamenti pregressi con modulatori della proteina CFTR. Queste le conclusioni di uno studio di real life recentemente pubblicato su Respiratory Medicine.
Razionale e obiettivi dello studio
La FC è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni del gene CFTR, che compromette la funzione del canale del cloro; la variante più comune è F508del, presente nell’80% dei pazienti europei, di cui il 40% omozigoti.
Le terapie moderne mirano a correggere e potenziare l’attività del canale CFTR con modulatori CFTR: dal 2012 sono stati approvati ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor e, dal 2019, la tripla combinazione ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), che ha dimostrato significativi benefici su funzione respiratoria, BMI, qualità di vita, rinosinusite cronica e malattia polmonare strutturale (Ndr: per malattia polmonare strutturale si intende l’insieme delle alterazioni anatomiche permanenti che si sviluppano nei polmoni a causa di infiammazione cronica e infezioni ricorrenti. Nel contesto della fibrosi cistica, queste includono bronchiectasie, ispessimento delle pareti bronchiali da infiammazione persistente, atelettasie, cisti o aree di distruzione del parenchima e fibrosi polmonare progressiva).
Non è ancora chiaro, tuttavia, se l’esposizione a modulatori precedenti influenzi l’efficacia clinica e sui seni paranasali della terapia con ETI.
L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare, dopo un anno di trattamento, tali differenze tra pazienti naive e pazienti già esposti a terapia con modulatori della proteina CFTR.
Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno incluso nello studio 115 pazienti con fibrosi cistica (FC), con età mediana (IQR) di 23 anni (IQR: 17-32) anni. I dati clinici sono stati raccolti all’inizio della terapia con ETI e a intervalli di tre mesi per un anno.
Ventuno pazienti con FC, dei quali erano disponibili i referti delle TAC dei seni paranasali eseguite entro tre mesi dall’inizio della terapia (al basale) e dopo un anno di trattamento con ETI sono stati inclusi nello studio; i cambiamenti sono stati valutati utilizzando i sistemi di punteggio TAC dei seni di Lund-Mackay (LM) e Sheikh-Lind (SL).
Sul totale dei 115 pazienti con FC reclutati nello studio, 49 (42,6%) erano naïve ai modulatori CFTR, mentre i restanti 66 (57,4%) erano già stati trattati con altri modulatori CFTR prima di passare a ETI.
Dopo un anno di terapia con ETI, sono stati osservati aumenti significativi di ppFEV1 e BMI (p < 0,001), indipendenti dall’esposizione pregressa a modulatori CFTR (p = 0,5 e 0,4 rispettivamente).
Allo stesso modo, è stata rilevata una significativa riduzione dei punteggi mediani delle TAC dei seni: il punteggio totale medio secondo LM è diminuito da 5,5 a 2,8 (p < 0,001), mentre lo score SL da 3,8 a 2,2 (p < 0,001); anche questi cambiamenti sono risultati indipendenti dall’esposizione pregressa a modulatori CFTR.
Lo studio ha documentato anche la riduzione, con la terapia ETI, della colonizzazione da Pseudomonas e MRSA in questi pazienti.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti dello studio. Tra questi si segnalano, in primis, la mancanza di un gruppo di controllo, il che rende più complesso attribuire con certezza tutti i miglioramenti osservati esclusivamente alla terapia con ETI. Inoltre, lo studio non ha raccolto dati sui benefici ottenuti dai pazienti già trattati in precedenza con altri modulatori CFTR, aspetto che avrebbe permesso un confronto più preciso sull’efficacia cumulativa delle diverse terapie.
Un altro limite importante riguarda la numerosità e il disegno monocentrico dello studio, che potrebbe ridurre la generalizzabilità dei risultati.
Lo studio non ha incluso dati soggettivi relativi alla qualità di vita o ai sintomi riferiti dai pazienti (come questionari SNOT-22), che avrebbero fornito una prospettiva più completa.
Infine, con l’inizio della terapia con modulatori CFTR, molti pazienti hanno smesso di produrre espettorato in modo regolare. Questo potrebbe aver introdotto un bias nella rilevazione dei patogeni, poiché la riduzione della positività delle colture potrebbe riflettere non tanto una reale clearance batterica, quanto la difficoltà di ottenere campioni adeguati.
Ciò detto, in conclusione, lo studio suggerisce che l’impatto nella real life della terapia ETI sui parametri clinici e sui cambiamenti strutturali della malattia sinusale non è influenzato da una precedente esposizione a modulatori CFTR.
Trattandosi di uno studio osservazionale, non si può escludere che l’effetto cumulativo delle tre molecole che compongono ETI sia indipendente da quello dei singoli componenti o delle loro combinazioni. Questo potrebbe anche indicare che eventuali futuri modulatori CFTR possano agire in modo indipendente dall’esposizione a molecole precedenti.
Di qui la necessità di condurre studi ulteriori, meglio dimensionati dal punto di vista numerico e a più lungo termine, per confermare questa ipotesi.
Bibliografia
Holtzlander M et al. Real -world impact of previous exposure to CFTR modulators on clinical parameters and chronic sinus disease in people with cystic fibrosis on elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor. Respir Med. 2025 Oct;247:108274. doi: 10.1016/j.rmed.2025.108274. Epub 2025 Jul 28. PMID: 40738373.
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