AbbVie ha annunciato di aver presentato alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio (New Drug Application, NDA) per tavapadon
AbbVie ha annunciato di aver presentato alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio (New Drug Application, NDA) per tavapadon, un agonista parziale selettivo dei recettori dopaminergici D1/D5.
Si tratta di una molecola in formulazione orale a somministrazione unica giornaliera, sviluppata come potenziale trattamento innovativo per la malattia di Parkinson.
Tavapadon rappresenta il primo tentativo concreto di sviluppare un farmaco dopaminergico orale mirato esclusivamente ai recettori D1/D5, con l’obiettivo di offrire un controllo motorio più fisiologico e meglio tollerato nel lungo termine.
La domanda si fonda sui risultati del programma di sviluppo clinico TEMPO, un ampio pacchetto di studi che ha coinvolto più di 1.300 pazienti in fase iniziale e avanzata di malattia. Gli studi hanno valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della molecola, sia in monoterapia che in associazione a levodopa.
I trial TEMPO in dettaglio
• TEMPO-1
Studio di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 27 settimane. Ha arruolato 529 pazienti con Parkinson in fase iniziale (diagnosi da meno di tre anni, età 40-80 anni). Sono state testate due dosi fisse di tavapadon (5 mg e 15 mg, una volta al giorno).
o Endpoint primario: variazione rispetto al basale del punteggio combinato MDS-UPDRS parti II e III, che misura le attività della vita quotidiana e le capacità motorie.
o Risultati: i pazienti trattati con tavapadon hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo.
• TEMPO-2
Sempre di fase 3, randomizzato e controllato con placebo, ha coinvolto 304 pazienti con Parkinson precoce. In questo caso, il dosaggio di tavapadon era flessibile (5-15 mg al giorno), per adattarsi meglio alle esigenze cliniche dei singoli pazienti.
o Endpoint primario: identico a TEMPO-1 (MDS-UPDRS parti II e III).
o Risultati: confermata la superiorità del farmaco rispetto al placebo, con miglioramenti significativi delle funzioni motorie e quotidiane.
• TEMPO-3
Studio di fase 3 in pazienti con Parkinson più avanzato e fluttuazioni motorie non controllate dalla sola levodopa. Ha arruolato 507 pazienti, anch’esso con durata di 27 settimane.
o I pazienti hanno tenuto un diario domestico (Hauser diary) per registrare quotidianamente i periodi “on” (con buon controllo dei sintomi senza discinesie invalidanti) e “off” (con ricomparsa di rigidità, tremore o difficoltà motorie).
o Endpoint primario: variazione del tempo “on” totale senza discinesie rilevanti.
o Risultati: i pazienti trattati con tavapadon in combinazione con levodopa hanno registrato un aumento significativo del tempo “on” e una riduzione del tempo “off” rispetto al placebo.
• TEMPO-4
Studio in estensione a lungo termine, tuttora in corso, che coinvolge i pazienti provenienti dagli studi precedenti e ulteriori arruolati. L’obiettivo è valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco fino a 58 settimane di trattamento continuativo.
Sicurezza e tollerabilità
In tutti gli studi, gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, cefalea e vertigini nei pazienti non trattati con levodopa, e nausea e discinesia nei pazienti in terapia combinata con levodopa. La maggior parte delle reazioni avverse è stata classificata come lieve o moderata, mentre gli eventi gravi sono risultati rari e comparabili tra tavapadon e placebo.
Meccanismo d’azione di tavapadon
Tavapadon è un agonista parziale selettivo dei recettori dopaminergici D1/D5, appartenenti alla cosiddetta “famiglia D1-like” dei recettori della dopamina.
Nella malattia di Parkinson la progressiva perdita dei neuroni dopaminergici della substantia nigra porta a una riduzione marcata della dopamina nello striatum, con conseguente compromissione dei circuiti che regolano il movimento.
La maggior parte delle terapie attuali (come la levodopa) mira a ripristinare i livelli di dopamina o a stimolarne i recettori, ma l’attivazione non è uniforme su tutti i sottotipi recettoriali.
Cosa fa tavapadon
• Target selettivo: tavapadon agisce in maniera preferenziale sui recettori D1 e D5, evitando un’attivazione significativa dei recettori D2/D3, tipici invece degli agonisti dopaminergici già in uso (come pramipexolo, ropinirolo, rotigotina).
• Agonista parziale: non stimola il recettore al 100%, ma in modo “moderato e controllato”, riducendo il rischio di effetti collaterali gravi come discinesie, psicosi o ipotensione.
• Somministrazione orale, una volta al giorno: a differenza di altri farmaci dopaminergici che richiedono più dosi quotidiane o formulazioni transdermiche, tavapadon è studiato per una posologia semplice e potenzialmente più aderente alla routine del paziente.
Impatto sui circuiti cerebrali
• I recettori D1/D5 sono localizzati soprattutto nelle vie dirette dei gangli della base, che facilitano l’inizio e l’esecuzione del movimento.
• Stimolando selettivamente queste vie, tavapadon mira a potenziare la capacità motoria e a ridurre rigidità e bradicinesia (lentezza dei movimenti).
• L’agonismo parziale consente un equilibrio: attivare abbastanza per migliorare i sintomi, ma senza un eccesso di stimolazione che potrebbe indurre movimenti involontari.
Differenze rispetto ad altri trattamenti
• Levodopa: aumenta la disponibilità di dopamina in generale, con effetto potente ma associato a fluttuazioni motorie e discinesie nel lungo termine.
• Agonisti D2/D3: stimolano prevalentemente vie recettoriali diverse, con buon controllo motorio ma maggior rischio di effetti psichiatrici (allucinazioni, compulsività).
• Tavapadon: punta a un nuovo equilibrio farmacologico, selezionando solo i recettori D1-like e riducendo potenzialmente alcune complicanze tipiche delle terapie dopaminergiche classiche.