Né la soluzione salina ipertonica né la carbocisteina sarebbero in grado di ridurre in modo significativo le riacutizzazioni polmonari nei pazienti con bronchiectasie non dovute a fibrosi cistica
Stando ai risultati dello studio CLEAR, presentato al congresso annuale della European Respiratory Society e pubblicato contemporaneamente su NEJM (1), né la soluzione salina ipertonica né la carbocisteina sarebbero in grado di ridurre in modo significativo le riacutizzazioni polmonari nei pazienti con bronchiectasie non dovute a fibrosi cistica.
Razionale e obiettivi dello studio
Le bronchiectasie, come è noto, sono caratterizzate da produzione cronica di espettorato e da frequenti riacutizzazioni respiratorie. Alcune linee guida suggeriscono l’impiego di farmaci mucoattivi per facilitare la clearance delle vie aeree, sebbene tali raccomandazioni si basino su evidenze di qualità limitata.
L’ipotesi di fondo è che migliorare la rimozione del muco possa interrompere il cosiddetto “circolo vizioso” della malattia, riducendo frequenza e gravità delle riacutizzazioni e rallentandone la progressione.
Lo studio CLEAR è stato progettato proprio per verificare se carbocisteina e soluzione salina ipertonica fossero in grado di prevenire gli episodi acuti.
Disegno dello studio
Lo studio, un trial clinico randomizzato con disegno fattoriale 2×2, ha coinvolto 288 pazienti adulti di età media intorno ai 65 anni con diagnosi TAC-confermata di bronchiectasie non-CF e con almeno due riacutizzazioni osservate nell’anno precedente (ridotte ad almeno una dopo l’inizio della pandemia).
Tutti i partecipanti allo studio, che si caratterizzavano per espettorazione quotidiana ed erano non fumatori, erano stati randomizzati a 52 settimane di trattamento con la sola terapia standard, comprensiva delle indicazioni delle linee guida britanniche sulla clearance delle vie aeree, oppure a trattamento standard con l’aggiunta di soluzione salina ipertonica inalatoria, carbocisteina orale o entrambi i trattamenti.
L’endpoint primario era rappresentato dal numero di riacutizzazioni confermate da revisori indipendenti, mentre tra gli outcome secondari vi erano analisi alternative degli episodi acuti secondo i criteri EMBARC e un’analisi post hoc intention-to-treat.
Risultati principali
I dati raccolti non hanno evidenziato benefici clinici rilevanti. La frequenza media di riacutizzazioni è risultata pari a 0,76 episodi con la soluzione salina ipertonica rispetto a 0,98 nel gruppo controllo, una differenza non statisticamente significativa (p=0,12).
Analogamente, il trattamento con carbocisteina è risultato associato ad un tasso medio di 0,86 riacutizzazioni contro 0,90 nel gruppo senza trattamento (p=0,81).
Non è stata riscontrata alcuna interazione significativa tra le due strategie terapeutiche, e le analisi secondarie e post hoc hanno confermato sostanzialmente gli stessi risultati.
Implicazioni cliniche
In conclusione, i dati di questo trial non suffragano l’impiego routinario e continuativo di carbocisteina o di soluzione salina ipertonica in tutti i pazienti con bronchiectasie sintomatiche. L’impiego dei mucoattivi, tuttavia, non deve essere abbandonato del tutto: in casi selezionati – suggeriscono gli estensori dell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato – come nei pazienti con congestione toracica cronica o acuta e motivati a seguire regolarmente la fisioterapia respiratoria, l’associazione con agenti mucoattivi potrebbe ancora avere un ruolo (2).
Rimane ancora aperta, inoltre, la questione del possibile beneficio in sottogruppi particolarmente gravi o durante le fasi di riacutizzazione, così come l’opportunità di studiare altri composti, tra cui N-acetilcisteina e guaifenesina.
Limiti dello studio
Lo studio, per ammissione degli stessi autori, presenta alcune limitazioni che ne condizionano l’interpretazione. In primo luogo, la pandemia di COVID-19 ha comportato una sospensione temporanea del reclutamento e una riduzione della dimensione campionaria, riducendo la potenza statistica dello studio. Inoltre, non è stato possibile monitorare in modo puntuale l’aderenza agli interventi di fisioterapia respiratoria, un aspetto cruciale per sfruttare al massimo i benefici dei mucoattivi.
Da ultimo, i risultati non sono automaticamente generalizzabili ad altri farmaci della stessa classe e riguardano prevalentemente pazienti con forme moderate e in fase stabile di malattia.
BIbliografia
1) Bradley JM, et al “Hypertonic saline or carbocisteine in bronchiectasis” N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2510095.
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2) Hansen-Flaschen et al. “Time to reconsider mucoactive agents for airway clearance” N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMe2512146.
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