Asma lieve pediatrico, terapia ICS/LABA superiore ai SABA: questo il responso dello studio neozelandese CARE (The Children’s Anti-Inflammatory Reliever)
L’impiego in monoterapia della combinazione corticosteroide inalatorio (ICS)–formoterolo come terapia al bisogno in pazienti pediatrici con asma lieve ha ridotto gli attacchi d’asma in misura superiore rispetto ad un β₂-agonista a breve durata d’azione (SABA) al bisogno, replicando i benefici osservati dall’impiego della terapia inalatoria di combinazione nei pazienti asmatici adulti.
Questo il responso dello studio neozelandese CARE (The Children’s Anti-Inflammatory Reliever), presentato al congresso annuale della European Respiratory Association ad Amsterdam e contemporaneamente pubblicato sulla rivista The Lancet (1).
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, gli attacchi d’asma sono frequenti anche nei pazienti con asma lieve e sono associati a complicanze significative. Queste considerazioni hanno portato nel 2017 la Lancet Commission ad invitare a perseguire l’obiettivo della “tolleranza zero” per gli attacchi d’asma.
Nel 2018 e 2019 due studi hanno dimostrato che l’impiego al bisogno di corticosteroidi inalatori (ICS) in combinazione con formoterolo (un LABA) era in grado di ridurre del 50–60% gli attacchi rispetto al salbutamolo (un SABA), negli adolescenti e negli adulti. L’assenza di dati nella popolazione pediatrica ha sollecitato la messa a punto dello studio CARE, un trial clinico randomizzato condotto in 15 centri clinici dislocati in Nuova Zelanda, che ha reclutato una popolazione pediatrica di 360 individui di età compresa tra i 5 e i 15 anni con asma lieve, che nei sei mesi precedenti erano stati trattati solo con salbutamolo.
I pazienti inclusi nello studio erano stati randomizzati a trattamento in uno dei due gruppi previsti dal protocollo (ICS/LABA o SABA) e seguiti per 52 settimane, durante le quali sono stati sottoposti a 5 visite di monitoraggio.
Nello specifico, i trattamenti erano costituiti da:
– budesonide–formoterolo mediante inalatore unico, due puff al bisogno (due erogazioni di un inalatore con 50 μg di budesonide più 3 μg di formoterolo)
– salbutamolo mediante inalatore spray dosato, 100 microgrammi, due puff al bisogno
Tutti i pazienti reclutati nel trial avevano ricevuto un piano d’azione personalizzato per l’asma, in base al loro trattamento.
L’endpoint primario era rappresentato dal numero di attacchi d’asma per paziente in un anno, definiti come peggioramento dell’asma che richiedeva una visita medica urgente o un ricovero. Un attacco veniva classificato come grave se richiedeva anche il ricorso ai corticosteroidi orali.
Risultati principali
Dai dati è emerso che, nel gruppo salbutamolo, erano stati registrati 41 attacchi d’asma, a fronte di 23 attacchi nel gruppo budesonide–formoterolo (tasso annualizzato aggiustato per cluster pasi a 0,23 vs 0,41 per persona).
Quanto agli attacchi asmatici gravi, i numeri registrati sono stati più bassi (8 vs 11), ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica, anche se la tendenza era favorevole al budesonide–formoterolo (rischio relativo [RR]: 0,6; IC 95%: 0,32–1,14).
Un’analisi pre-specificata ha mostrato un effetto maggiore della combinazione negli individui più grandi (12–15 anni) rispetto ai più piccoli (5–11 anni; RR: 0,06 vs 0,72). “Questa differenza potrebbe essere legata a ritardi nell’uso del farmaco di sollievo nei bambini più piccoli, che dipendono dai genitori o dai caregiver per riconoscere i sintomi, mentre i più grandi possono essere più autonomi – è stato suggerito dai ricercatori.
Inoltre, gli autori dello studio hanno sottolineato che non c’è stata alcuna “importante” modificazione dell’effetto in base all’uso di SABA al basale, all’etnia, all’esposizione al fumo, al punteggio ACQ-5 al basale, alla percentuale predetta di FEV₁ al basale o ad un attacco grave nell’ultimo anno.
“I livelli di FeNO sono risultato simile tra i due regimi, suggerendo che l’effetto benefico della combinazione budesonide–formoterolo si riferisce principalmente al suo impiego durante il peggioramento dell’asma, con la dose di ICS titolata attraverso l’aumento dell’impiego del β₂-agonista al bisogno, piuttosto che ad effetti antinfiammatori cronici sulle vie aeree” – hanno aggiunto i ricercatori.
I tassi complessivi di eventi avversi sono stati simili tra i gruppi, ma leggermente inferiori per gli eventi avversi gravi nel gruppo budesonide–formoterolo (3% vs 4% dei partecipanti, OR: 0,62, IC 95%: 0,17–2,24).
I commenti allo studio
Questi risultati, provenienti da un trial pragmatico in aperto, rafforzano l’indicazione al trattamento con ICS/LABA come opzione da preferire per adulti e adolescenti con asma lieve, che in precedenza si basava solo su un’analisi di sottogruppo in 306 giovani non più piccoli di 12 anni.
“Questa popolazione è importante poiché gli attacchi d’asma nei bambini rappresentano una delle principali cause di ricovero e, in maniera preoccupante, i bambini continuano a morire di asma, anche quelli con malattia lieve – hanno scritto gli estensori di un editoriale di commento allo studio pubblicato su The Lancet (2)”.
Mentre lo studio rappresenta un passo importante “…verso l’obiettivo della tolleranza zero per gli attacchi d’asma, sostenendo la terapia antinfiammatoria al bisogno nei bambini con sintomi episodici – ha aggiunto l’estensore dell’editoriale – la sfida ora consiste nell’implementazione di questo approccio, che richiederà non solo l’implementazione di raccomandazioni ad hoc da inserire nelle linee guida cliniche, ma anche la messa a punto di strategie in grado di favorire il cambiamento di comportamento sia negli operatori sanitari che nelle famiglie”.
Qualche critica allo studio, tuttavia, è stata mossa dalla prof.ssa Ozge Yilmaz (Manisa Celal Bayar University in Turchia) durante la discussione dei risultati al congresso, che ha messo in dubbio se la “…differenza assoluta molto piccola» negli attacchi d’asma possa avere rilevanza clinica”.
La prof.ssa Yilmaz ha anche criticato l’impiego della definizione di “lieve” per l’asma, non raccomandata da GINA, «perché sintomi minimi e rischio ridotto di riacutizzazioni non significano rischio basso in ogni circostanza».
Ciò detto, Yilmaz ha elogiato la scelta degli inalatori a spray dosato rispetto a quelli a polvere secca, che “…dipendono di più dal flusso inspiratorio, quindi è difficile assicurarsi che i bambini li assumano correttamente, soprattutto in età più giovane”.
Limiti dello studio
I ricercatori hanno riconosciuto che la determinazione degli attacchi d’asma dipende in gran parte dalla segnalazione dei sintomi da parte dei genitori e dalla loro ricerca di assistenza, con “…decisioni variabili e incoerenti” anche da parte dei medici. Inoltre, il periodo di studio si è sovrapposto alla pandemia di COVID-19, che ha ridotto la frequenza degli attacchi in generale (e, quindi, la potenza statistica dello studio).
E’ stata utilizzata una dose di ICS più bassa rispetto agli studi sugli adulti; forse dosi maggiori avrebbero dato un effetto più marcato.
Da ultimo, lo studio era in aperto (non in cieco) e non è stato possibile usare dispositivi elettronici per registrare ogni inalazione, per mancanza di fondi.
Sono necessari, a questo punto, studi ulteriori in grado di valutare anche il valore prognostico a lungo termine della combinazione ICS–SABA al bisogno rispetto al solo impiego di ICS in età pediatrica, in termini di outcome clinici, rimodellamento e effetti collaterali, ha aggiunto la prof.ssa Yilmaz al congresso.
Bibliografia
1) Hatter L, et al “Budesonide–formoterol versus salbutamol as reliever therapy in children with mild asthma (CARE): a 52-week, open-label, multicentre, superiority, randomised controlled trial” Lancet 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00861-X.
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2) McDonald VM “Anti-inflammatory reliever therapy for children with asthma” Lancet 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01150-X.
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