Psoriasi: Icotrokinra è un farmaco peptidico orale sperimentale che inibisce selettivamente il recettore dell’interleuchina (IL)-23 e ne interrompe la segnalazione, bloccando a valle le IL-17, 17F e 22 e l’interferone-gamma
Nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave il trattamento con il peptide orale sperimentale icotrokinra ha evidenziato miglioramenti cutanei notevoli, precoci e duraturi con una singola somministrazione giornaliera, come mostrato da due relazioni al congresso 2025 della European Academy of Dermatology & Venereology (EADV).
Icotrokinra è un farmaco peptidico orale sperimentale che inibisce selettivamente il recettore dell’interleuchina (IL)-23 e ne interrompe la segnalazione, bloccando a valle le IL-17, 17F e 22 e l’interferone-gamma. La IL-23 è una citochina chiave nella risposta immunitaria infiammatoria, in particolare nel promuovere le cellule Th17, che sono coinvolte nella patogenesi di malattie autoimmuni/infiammatorie come la psoriasi a placche e le IBD. Il farmaco si lega al recettore della IL-23 con un’affinità molto elevata (nell’ordine picomolare a una cifra), quindi con una potenza decisamente superiore rispetto a molti altri agenti biologici.
Negli studi di fase III ha dimostrato tassi di risposta cutanea significativamente più elevati e tassi di eventi avversi simili rispetto al placebo in adulti e adolescenti con psoriasi a placche da moderata a grave (studio ICONIC-LEAD) e nella psoriasi a placche che coinvolge siti ad alto impatto (studio ICONIC-TOTAL).
Clearance cutanea significativamente superiore a placebo e standard of care
Una prima relazione ha riportato l’efficacia e la sicurezza di icotrokinra rispetto a placebo alla settimana 16 e rispetto allo standard of care (SOC) deucravacitinib (inibitore orale della TYK2) alle settimane 16 e 24 nei primi studi clinici con comparatore attivo di icotrokinra, ovvero ICONIC-ADVANCE (ADV) 1 e 2.
In questi studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e SOC, soggetti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave (superficie corporea interessata, BSA, ≥10%; Psoriasis Area Severity Index, PASI, ≥12; punteggio Investigator’s Global Assessment, IGA, ≥3) sono stati randomizzati (ADV-1, 2:1:2; ADV-2, 4:1:4) a ricevere icotrokinra orale 200 mg una volta al giorno, placebo (da placebo a icotrokinra alla settimana 16) o lo standard of care alla dose di 6 mg fino alla settimana 24.
Risultati di icotrokinra vs placebo
I trial ADVOCATE 1/2 hanno randomizzato 774/731 pazienti a ricevere icotrokinra (N=311/322), placebo (N=156/82) o SOC (N=307/327) e hanno raggiunto gli endpoint co-primari:
- il 68/70% dei pazienti trattati con icotrokinra rispetto all’11/9% dei pazienti trattati con placebo in ADV-1&2, rispettivamente, ha raggiunto il punteggio IGA 0/1 (pelle libera o quasi livera da lesioni, p<0,001).
- il 55/57% rispetto al 4/1% con il placebo ha raggiunto la risposta PASI 90 (riduzione di almeno il 90% vs basale nel punteggio PASI, p<0,001).
In entrambi gli studi, icotrokinra ha mostrato una separazione precoce dal placebo per il raggiungimento della risposta PASI 90 (ADV-1 e 2 alla settimana 8: icotrokinra 20/25% vs placebo 1/0%, p aggiustato<0,01 per entrambi) e ha dimostrato tassi significativamente più elevati di guarigione (PASI 100) rispetto al placebo alla settimana 16 (ADV-1 e 2: IGA0 37/37% vs 2/1%; PASI 100 31/32% vs 1/1%; p aggiustato <0,001 per tutti).
Risultati di icotrokinra vs SOC
Icotrokinra si è dimostrato superiore anche allo SOC, come dimostrato da percentuali significativamente più elevate di pazienti che hanno raggiunto il punteggio IGA 0/1 (ADV-1&2: settimana 16 68/70% vs 50/54%; settimana 24 74/68% vs 52/55%) e la risposta PASI 90 (ADV-1&2: settimana 16 55/57% vs 30/34%; settimana 24 66/65% vs 41/43%); p aggiustato <0,001 per tutti).
Icotrokinra ha comportato tassi significativamente più elevati di pelle completamente libera da lesioni rispetto a SOC alla settimana 16 (ADV-1&2: IGA0 37/37% vs 16/17%; PASI100 31/32% vs 11/14%; p aggiustato <0,001 per tutti). Gli effetti differenziali di icotrokinra vs SOC sulla clearance cutanea completa (percentuali almeno 2 volte superiori alla settimana 16) si sono mantenuti fino alla settimana 24 (p aggiustato <0,001 per tutti)».
«La terapia orale è davvero un bisogno insoddisfatto e questa è la prima volta che osserviamo effettivamente un’efficacia simile a quella dei biologici in un agente orale» ha osservato la relatrice Linda Stein Gold, dell’Henry Ford Health System di West Bloomfield, Michigan. «Quando chiediamo ai nostri pazienti le loro preferenze di somministrazione, la maggioranza preferirebbero un agente orale, quindi nel prossimo futuro potremmo avere l’opportunità di offrire ai pazienti tale possibilità».
Le percentuali di pazienti con almeno un evento avverso fino alla settimana 16 in ADV-1&2 erano del 46/49% con icotrokinra, 59/54% con il placebo e 56/57% con SOC. La classe di organi e sistemi più comune era infezioni e infestazioni (ADV-1&2: icotrokinra 21/25%, placebo 34/26%, SOC 28/36%; gli eventi avversi riportati più frequentemente erano rinofaringite e infezione delle vie respiratorie superiori). Nel gruppo icotrokinra gli effetti collaterali fino alla settimana 24 erano coerenti con quelli alla settimana 16.
«Nei trial ICONIC-ADV 1&2 icotrokinra ha mostrato risposte cutanee superiori rispetto a placebo e SOC, con un profilo di sicurezza simile al placebo e tassi di eventi avversi numericamente inferiori rispetto a SOC, principalmente a causa del minor numero di pazienti con infezioni» ha concluso Stein Gold. «In sostanza abbiamo scoperto che icotrokinra soddisfa un bisogno insoddisfatto, offrendo un’efficace opzione in singola somministrazione giornaliera con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità».
Mantenimento efficace della risposta cutanea con il trattamento continuato
In una seconda relazione sono stati riportati il mantenimento della risposta clinica di icotrokinra durante il periodo di sospensione randomizzata negli adulti (icotrokinra rispetto a placebo dalla settimana 24 alla 52), gli effetti a lungo termine di icotrokinra negli adolescenti (fino alla settimana 52) e la sicurezza sia negli adulti che negli adolescenti fino alla settimana 52 dello studio ICONIC-LEAD.
Pazienti adulti e adolescenti (≥12 anni) con psoriasi a placche da moderata a grave (BSA ≥10%; punteggio PASI ≥12; punteggio IGA ≥3) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere icotrokinra 200 mg una volta al giorno fino alla settimana 24 o placebo fino alla settimana 16, seguito da icotrokinra 200 mg una volta al giorno.
Alla settimana 24, gli adulti randomizzati a icotrokinra che hanno raggiunto una risposta PASI 75 o IGA 0/1 (responder) sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 1:1 a continuare con il farmaco o a ricevere il placebo (sospensione del trattamento; ritrattamento con icotrokinra 200 mg dopo una perdita del miglioramento ≥50% PASI alla settimana 24). Gli adolescenti hanno continuato icotrokinra 200 mg fino alla settimana 52.
Risultati negli adulti
Tra i 412 adulti randomizzati a icotrokinra al basale, 341 sono stati registrati come responder PASI 75 o IGA 0/1 alla settimana 24, con 169 e 172 ri-randomizzati rispettivamente a icotrokinra e placebo. I responder ri-randomizzati a icotrokinra hanno avuto un mantenimento superiore della risposta PASI vs placebo alla settimana 52 (PASI 75: 89% vs 30%; PASI 90: 84% vs 21% tra i responder PASI 75 o PASI 90 alla settimana 24, rispettivamente; p aggiustato <0,001 per entrambi).
Tra i pazienti che hanno risposto a icotrokinra alla settimana 24 con PASI 75 o PASI 90, il tempo mediano alla perdita della risposta fino alla settimana 52 non è stato raggiunto in quanti hanno continuato icotrokinra, rispetto a 16,9 e 10,1 settimane, rispettivamente, tra quanti sono stati nuovamente randomizzati a placebo (p aggiustato <0,001 per entrambi).
Tra i responder con IGA 0/1, percentuali più elevate di partecipanti ri-randomizzati a icotrokinra rispetto al placebo hanno raggiunto un punteggio IGA 0/1 alla settimana 52 (p<0,001 nominale). Il tempo mediano alla perdita della risposta IGA 0/1 tra i responder con IGA 0/1 alla settimana 24 non è stato raggiunto in coloro che hanno continuato il trattamento attivo rispetto a 10,1 settimane tra quelli ri-randomizzati al placebo (p<0,001 nominale).
Risultati negli adolescenti
La percentuale di pazienti adolescenti trattati con icotrokinra che ha raggiunto risposte PASI o IGA è aumentata nel tempo. Tutti (100%) i soggetti hanno raggiunto la risposta PASI 75 entro la settimana 32 e tassi di risposta quasi massimi per IGA 0/1 (86%) e PASI 90 (89%) entro la settimana 24. I tassi di risposta alla settimana 52 sono rimasti generalmente stabili (IGA 0/1: 82%; PASI 90: 86%; PASI 75: 95%. In linea con i risultati complessivi della popolazione dello studio fino alla settimana 24, non sono stati identificati segnali di sicurezza per icotrokinra fino alla settimana 52.
«Tra i pazienti adulti che hanno risposto a icotrokinra entro la settimana 24, i pazienti ri-randomizzati a icotrokinra hanno mostrato un mantenimento superiore della risposta cutanea rispetto a quelli ri-randomizzati a placebo, indicando che il trattamento continuato con icotrokinra ha mantenuto efficacemente la risposta cutanea» ha concluso la relatrice Jennifer Soung, del Southern California Clinical Research di Santa Ana. «Gli adolescenti che hanno ricevuto icotrokinra in modo continuativo fino alla settimana 52 hanno mostrato tassi di clearance cutanea robusti e duraturi. La sicurezza fino alla settimana 52 è stata coerente con quella osservata fino alla settimana 24».
Referenze
Stein Gold L et al. Icotrokinra demonstrated superior responses compared with placebo and deucravacitinib in the treatment of moderate-to-severe plaque severe psoriasis: results through week 24 of the phase III ICONIC-ADVANCE 1 and ICONIC-ADVANCE 2 studies. EADV 2025. Abstract FC01.1G.
Soung J et al. Maintenance of response with icotrokinra, a targeted oral peptide, for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. EADV 2025. Abstract D1T01.2B.