Fibrosi polmonare idiopatica e progressiva, admilparant ritarda progressione di malattia secondo l’analisi post-hoc studio fase 2
L’assunzione per 26 settimane di admilparant, un antagonista orale del recettore 1 dell’acido lisofosfatidico, ha ridotto il declino della percentuale predetta della capacità vitale forzata (ppFVC) nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e fibrosi polmonare progressiva (PPF). Queste le conclusioni di uno studio di fase 2 pubblicato sulla rivista American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Un’analisi post-hoc di questo studio, appena pubblicata sulla rivista Chest, aggiunge nuove informazioni a favore dell’impiego di questo antagonista del recettore 1 dell’acido lisofosfatidico (LPA1), dimostrandone la capacità di ritardare la progressione di malattia sia in pazienti con IPF che in pazienti con PPF.
Razionale d’impiego di admilparant nelle fibrosi polmonari
Admilparant è un antagonista del recettore 1 dell’acido lisofosfatidico (LPA1). Precedentemente noto con la sigla BMS-986278 e sviluppato da Bristol Myers Squibb, admilparant ha ottenuto nel 2023 la designazione di terapia innovativa dalla FDA per il trattamento della fibrosi polmonare progressiva.
Per comprendere il suo meccanismo d’azione, bisogna considerare il ruolo dell’acido lisofosfatidico (LPA) nella fibrosi polmonare. L’acido lisofosfatidico (LPA) è un lipide bioattivo coinvolto in numerosi processi cellulari, tra cui la proliferazione e migrazione cellulare, l’infiammazione e la fibrosi.
LPA esercita i suoi effetti legandosi a specifici recettori (LPA1-LPA6). Il recettore LPA1 è particolarmente importante nella fibrosi polmonare, perché promuove l’attivazione e la migrazione dei fibroblasti, aumenta la permeabilità vascolare e la fuoriuscita di liquidi, contribuendo al danno polmonare e stimola la produzione di collagene e matrice extracellulare, favorendo la fibrosi.
Admilparant, bloccando selettivamente il recettore LPA1: 1) riduce la migrazione e attivazione dei fibroblasti, limitando la formazione di tessuto cicatriziale nei polmoni; 2) diminuisce l’infiammazione e la permeabilità vascolare, proteggendo il tessuto polmonare dal danno progressivo; 3) rallenta la perdita della funzione polmonare.
Alla luce di quanto detto, admilparant funziona con un meccanismo differente da quello dei farmaci antifibrotici attuali, in quanto nintedanib è un inibitore di diverse tirosin-chinasi coinvolte nella crescita dei fibroblasti, mentre pirfenidone ha effetti antifibrotici e antinfiammatori attraverso la regolazione di fattori di crescita.
Admilparant, invece, agisce a monte, bloccando un meccanismo chiave nella segnalazione fibrotica, offrendo un potenziale nuovo approccio terapeutico alternativo a quelli già esistenti.
Obiettivo dell’analisi post-hoc dello studio
L’analisi post-hoc ha valutato l’effetto di admilparant, rispetto a placebo, sul tempo di progressione della malattia e fa riferimento allo studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, organizzato per coorti parallele di pazienti affetti da IPF o PPF; i pazienti reclutati erano stati randomizzati secondo lo schema 1:1:1 a trattamento con 30 mg di admilparant, 60 mg di admilparant o placebo due volte al giorno per 26 settimane; era consentito l’uso di farmaci antifibrotici di base.
La progressione della malattia era definita come un endpoint composito dato da declino relativo ≥ 10% nella percentuale prevista di FVC (ppFVC), riacutizzazione, ospedalizzazione per qualsiasi causa e mortalità per qualsiasi causa.
Sono state eseguite analisi di sottogruppi basate sulla mediana della ppFVC al basale. I ricercatori sono ricorsi, infine, alle curve di Kaplan-Meier per valutare il tempo al primo evento di progressione della malattia nell’arco di 26 settimane.
Risultati principali
L’analisi ha preso in considerazione 255 pazienti con IPF e 114 pazienti con PPF dello studio di fase 2. La ppFVC mediana al basale era del 77,3% e del 64,7% rispettivamente nelle coorti IPF e PPF.
Dai risultati è emerso che il trattamento con 60 mg di admilparant ha ritardato il tempo alla progressione della malattia nell’arco di 26 settimane rispetto al placebo in entrambe le coorti di pazienti (IPF: hazard ratio= 0,54; IC 95%: 0,31-0,95; PPF: hazard ratio= 0,41; IC 95%, 0,18-0,9).
Il dosaggio di 30 mg, invece, non è stato in grado di ritardare la progressione di malattia.
Un trend simile è stato osservato nell’analisi per sottogruppi di pazienti con ppFVC al basale al di sotto o al di sopra del valore mediano.
In entrambe le coorti, il primo evento più frequente è stato il declino relativo di ≥ 10% nella ppFVC; non sono stati riportati decessi come primi eventi di progressione.
Riassumendo
I risultati di questa analisi post-hoc che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di admilparant 60 mg rispetto al placebo in pazienti con IPF e PPF, hanno mostrato, dopo 26 settimane, che il trattamento ha ritardato la progressione della malattia in entrambe le coorti di pazienti con fibrosi polmonare (IPF: HR= 0,54; PPF: HR= 0,41), con una riduzione soprattutto degli eventi di declino relativo ≥10% della ppFVC (IPF: 17% vs 27%; PPF: 15% vs 28%). Non si sono registrati decessi e le riacutizzazioni acute sono state rare.
Il beneficio si è osservato sia nei pazienti con ppFVC iniziale al di sopra e al di sotto della mediana, con effetti particolarmente rilevanti nei sottogruppi più compromessi.
Tali risultati, nel complesso, suffragano il proseguimento (già in atto) del programma di sviluppo clinico del farmaco in fase 3 (ALOFT-IPF e ALOFT-PPF) con follow-up fino a 3 anni per confermare il potenziale di admilparant come opzione terapeutica.
Bibliografia
Kreuter M et al. Effect of Admilparant, a Lysophosphatidic Acid Receptor 1 Antagonist, on Disease Progression in Pulmonary Fibrosis. Chest 2025: 168(3): 677 – 687
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