Sotatercept migliora l’emodinamica polmonare e la funzione del ventricolo destro negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare ad alto rischio
Nella ipertensione arteriosa polmonare (PAH) il carico sul ventricolo destro (VD) è determinato non solo dalla vasocostrizione ma soprattutto dal rimodellamento del letto vascolare polmonare. Sotatercept è concepito per riequilibrare i segnali pro- e anti-proliferativi, agendo a monte del processo patobiologico.
Lo studio ZENITH ha arruolato pazienti ad alto rischio, spesso già in triplice terapia (con una quota in infusione di prostaciclina), offrendo quindi un banco di prova in una popolazione clinicamente “difficile”.
Al congresso dell’American College of Cardiology di Chicago sono stati di recente presentati i dati di ZENITH, studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, condotto in pazienti WHO FC III-IV ad alto rischio (REVEAL elevato): il trial è stato interrotto precocemente per beneficio, con riduzione degli eventi >70% rispetto a placebo.
Al congresso derll’ESC di Madrid è stata presentata un’analisi post hoc dello stesso studio che ha valutato i dati ecocardiografici ed emodinamici dei pazienti che avevano partecipato al trial.
Disegno e popolazione
ZENITH è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. I pazienti con PAH in classe funzionale OMS III-IV sono stati assegnati a sotatercept sottocute in add-on alla massima terapia di base o a placebo, con follow-up fino a 24 settimane. Il poster presentato all’ESC 2025 riporta un’analisi coordinata delle misure invasive (cateterismo cardiaco destro, RHC) e non invasive (ecocardiografia).
Che cosa è stato misurato
L’analisi ha valutato in modo integrato: postcarico del VD (resistenze vascolari polmonari, resistenze vascolari polmonari – PVR, e indicatori di elastanza polmonare), pressioni nel circolo polmonare (pressione arteriosa polmonare media -mPAP e componenti sisto-diastoliche), precarico e pressioni atriali, portata/volume sistolico e accoppiamento ventricolo destro-arteria polmonare (VD-PA). Sul versante ecocardiografico sono stati considerati dimensioni e rimodellamento del VD (rapporto ventricolo destro/ventricolo sinistro), indici di funzione e riserva contrattile. Completavano il quadro parametri di energetica del VD e trasporto di ossigeno (saturazione venosa mista, emoglobina, frequenza cardiaca).
Risultati principali: riduzione del postcarico, più efficienza
Rispetto al placebo, sotatercept ha determinato una riduzione clinicamente significativa delle PVR e della mPAP, segno di alleggerimento del postcarico sul ventricolo destro. Il beneficio è emerso sia sulla componente resistiva sia su quella pulsatile del circolo polmonare. La portata anterograda è stata preservata o aumentata, sostenendo l’idea che il farmaco riduca il carico senza penalizzare la performance di pompa.
I dati ecocardiografici mostrano reverse remodeling del VD con riduzione del rapporto ventricolo destro/ventricolo sinistro e miglioramento deo parametri di funzione e accoppiamento ventricolo-arterioso. In altre parole, il ventricolo destro lavora in condizioni meccanicamente più favorevoli e sfrutta meglio la contrazione a fronte di un postcarico minore.
L’analisi emodinamica suggerisce un miglioramento dell’efficienza meccano-energetica del VD. Parallelamente si osservano aumento della saturazione venosa mista e dell’emoglobina (un effetto atteso del meccanismo d’azione di sotatercept), insieme a una riduzione della frequenza cardiaca: segnali coerenti con una migliore capacità di trasporto e consegna dell’ossigeno ai tessuti.
Cosa significa per la pratica clinica
In una popolazione pesantemente trattata e con rischio elevato, l’aggiunta di sotatercept ha prodotto un miglioramento del postcarico, un migliore accoppiamento ventricolo-arterioso e il rimodellamento inverso del ventricolo destro. Questi cambiamenti fisiopatologici spiegano la riduzione degli eventi clinici già riportata per ZENITH e sostengono l’idea di effetto “disease-modifying”, oltre la sola vasodilatazione.
Il poster riporta gli esiti a breve termine; la durabitità del beneficio, l’impatto sulla sopravvivenza e l’ottimale posizionamento nella sequenza terapeutica richiedono follow-up prolungati e conferme in real-world. Resta comunque forte il segnale di coerenza tra miglioramento emodinamico, funzione del VD ed esiti clinici.
Commentando i dati dello studio, il Prof. Miche D’Alto ha dichiarato. «Lo ZENITH è stato pubblicato quest’anno sul New England ed avrà, secondo me, un impatto importantissimo sulla decisione terapeutica, perché coinvolgeva pazienti di classe funzionale OMS III-IV e soprattutto pazienti ad alto rischio di malattia, con un REVEAL score molto avanzato. linnanzitutto lo studio è stato interrotto prima del completamento dell’arruolamento previsto perché il braccio sotatercept è stato molto migliore rispetto al placebo in termini di condizioni cliniche e di eventi. Ha ridotto gli eventi di oltre il 70% e quindi io credo che anche in questi pazienti in fase avanzata il farmaco potrà essere utilizzato abbastanza rapidamente.»