Aficamten supera metoprololo nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica secondo lo studio MAPLE-HCM
Un nuovo inibitore della miosina cardiaca ha dimostrato superiorità clinicamente significativa rispetto alla terapia standard con beta-bloccanti nel migliorare la capacità di esercizio e i sintomi nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, aprendo la strada a una nuova possibilità di cura nel trattamento di prima linea di questa patologia ereditaria che colpisce una persona ogni 500 nella popolazione generale.
Presentato al Congresso ESC 2025 di Madrid dal Professor Pablo Garcia-Pavia dell’Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, lo studio è stato pubblicatp sul New England Journal of Medicine.
Un confronto diretto atteso da decenni
Lo studio MAPLE-HCM (Metoprolol vs Aficamten in Patients with LVOT Obstruction on Exercise Capacity in HCM) rappresenta il primo trial controllato randomizzato che confronta direttamente aficamten, un inibitore selettivo della miosina cardiaca, con metoprololo in monoterapia nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (oHCM) sintomatica.
La cardiomiopatia ipertrofica, il disordine cardiaco ereditario più comune, si manifesta con ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro in circa due terzi dei pazienti, causando sintomi limitanti e riduzione della capacità funzionale. “I beta-bloccanti sono comunemente utilizzati per trattare i pazienti con HCM ostruttiva sintomatica, ma non influenzano direttamente la fisiopatologia sottostante della malattia e l’evidenza della loro efficacia è limitata”, ha spiegato Garcia-Pavia, che lavora anche presso il Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) di Madrid. “Aficamten è un inibitore della miosina cardiaca che riduce l’ipercontrattilità dannosa associata all’HCM ostruttiva.”
Il trial randomizzato in doppio cieco, condotto su 71 centri in Nord America, Sud America, Europa, Israele e Cina, ha arruolato 175 pazienti (età media 58 anni, 58,3% uomini) con HCM ostruttiva sintomatica caratterizzata da gradiente LVOT medio di 47 mmHg a riposo e 74 mmHg dopo manovra di Valsalva. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere aficamten (dose giornaliera 5-20 mg) più placebo o metoprololo (dose giornaliera 50-200 mg) più placebo per 24 settimane. Circa un terzo dei partecipanti (30%) era definito come di nuova diagnosi o naive al trattamento.
Risultati superiori in capacità di esercizio e sintomi
L’endpoint primario dello studio era la capacità di esercizio valutata attraverso il picco di consumo di ossigeno (pVO2) al test cardiopolmonare. I risultati hanno mostrato una differenza drammatica tra i due trattamenti: mentre nei pazienti trattati con metoprololo si è osservata una riduzione media di 1,2 ml/kg/min nella capacità di esercizio, il gruppo aficamten ha registrato un incremento medio di 1,1 ml/kg/min.
La differenza assoluta tra aficamten e metoprololo è stata di 2,3 ml/kg/min, statisticamente significativa con p<0,00001. Questo miglioramento supera ampiamente la soglia di significatività clinica di 1 ml/kg/min, un incremento che in letteratura è stato associato a una riduzione del 20% della mortalità e del trapianto cardiaco.
Tutti gli endpoint secondari, eccetto l’indice di massa ventricolare sinistra, hanno favorito il gruppo aficamten. Particolarmente impressionanti sono stati i risultati sulla classe funzionale: il 51% dei pazienti trattati con aficamten ha migliorato di una o più classi NYHA rispetto al 26% del gruppo metoprololo. Ancora più significativo il dato sui pazienti asintomatici: alla settimana 24, il 24% dei pazienti in terapia con aficamten era completamente asintomatico, contro appena il 9% del gruppo metoprololo.
Impatto emodinamico e sicurezza
Un aspetto sorprendente dello studio è stato l’effetto sui gradienti pressori: metoprololo non ha mostrato alcuna riduzione dei gradienti ostruttivi, mentre aficamten ha prodotto una riduzione rapida e profonda dell’ostruzione, oltre le soglie utilizzate nella pratica clinica. Parallelamente, i livelli di NT-proBNP sono aumentati nei pazienti trattati con metoprololo, mentre sono diminuiti significativamente nel gruppo aficamten, raggiungendo il limite superiore della normalità alla settimana 24.
Il profilo di sicurezza ha chiaramente favorito aficamten: almeno un evento avverso emergente dal trattamento è stato riportato dal 73,9% dei pazienti trattati con aficamten e dal 75,9% di quelli trattati con metoprololo, mentre eventi avversi gravi si sono verificati nell’8,0% dei partecipanti del gruppo aficamten e nel 6,9% del gruppo metoprololo. Inoltre, quattro pazienti del gruppo metoprololo hanno dovuto interrompere la terapia per eventi avversi, contro un solo paziente del gruppo aficamten, e 26 pazienti in terapia con metoprololo hanno richiesto una riduzione del dosaggio, rispetto a soli quattro pazienti del gruppo aficamten.
Coerentemente con il meccanismo d’azione di aficamten, si è osservata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra del 5,3% nel gruppo aficamten contro lo 0,5% nel gruppo metoprololo alla settimana 24. Tuttavia, solo un paziente del gruppo aficamten ha presentato una frazione di eiezione inferiore al 50%, senza sviluppare sintomi o segni di scompenso cardiaco.
Implicazioni cliniche e prospettive regolatorie
I risultati di MAPLE-HCM, i cui dati principali erano già stati pubblicati a maggio 2025, sollevano importanti questioni sull’evoluzione degli standard di cura nella cardiomiopatia ipertrofica. Diversi esperti sottolineano come lo studio dovrebbe ispirare il settore a “fare attenzione quando lo standard di cura si evolve al di fuori della pratica clinica, piuttosto che delle evidenze scientifiche”, evidenziando come sfidare lo status quo sia necessario per il progresso in medicina.
Secondo Garcia-Pavia, i vantaggi di aficamten rispetto af altre terapie simili includerebbero un’emivita più breve che consentirebbe una titolazione più rapida e un monitoraggio più semplice, oltre a minori interazioni farmacologiche. Attualmente, aficamten è in fase di revisione da parte della Food and Drug Administration statunitense, con decisione prevista per il 26 dicembre 2025.
Per l’implementazione clinica degli inibitori della miosina cardiaca come terapia di prima linea sarà necessario “un inizio e un mantenimento della terapia più facili e un maggiore supporto da parte degli enti pagatori”, secondo alcuni commentatori. Rimane aperta la questione dell’applicabilità di questi risultati alla forma non ostruttiva della malattia, dove i meccanismi sottostanti i sintomi includono anomalie diastoliche ed energetica inefficiente, rendendo la patologia “più complessa ed eterogenea” rispetto alla forma ostruttiva. Lo studio ACACIA-HCM in corso su aficamten nella forma non ostruttiva dovrebbe fornire risultati principali all’inizio del 2026.
“Confrontando direttamente aficamten e metoprololo, il trial MAPLE-HCM espande la nostra comprensione di come aficamten possa essere integrato in maniera ottimale nella gestione dei pazienti con HCM ostruttiva”, ha concluso Garcia-Pavia. “Attualmente, la terapia con inibitori della miosina è raccomandata come trattamento di seconda linea per i pazienti con sintomi persistenti nonostante i beta-bloccanti. Ma qui dimostriamo che aficamten – come monoterapia e come terapia di prima linea – ha dimostrato miglioramenti maggiori nella capacità di esercizio e nei sintomi rispetto ai beta-bloccanti.”
Lo studio MAPLE-HCM fornisce per la prima volta evidenze robuste di superiorità di aficamten rispetto alla terapia standard con beta-bloccanti, suggerendo un possibile cambio di rotta nella gestione terapeutica della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. La capacità del farmaco di agire direttamente sul meccanismo fisiopatologico della malattia, riducendo l’ipercontrattilità miocardica, si traduce in benefici clinici tangibili e statisticamente significativi per i pazienti, aprendo nuove prospettive per il trattamento di questa complessa patologia cardiaca ereditaria che rappresenta uno dei paradigmi più interessanti nella cardiologia contemporanea.
Bibliografia:
Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, Merkely B, Nassif ME, Peña-Peña ML, Barriales-Villa R, et al. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2025 [Epub anticipato];393(10):949-960. doi: 10.1056/NEJMoa2504654. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504654