Il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), malattia di Crohn e colite ulcerosa, resta una sfida clinica complessa, con tassi di risposta ai farmaci ancora limitati
Il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), malattia di Crohn e colite ulcerosa, resta una sfida clinica complessa, con tassi di risposta ai farmaci ancora limitati e imprevedibili. Una nuova classe di anticorpi monoclonali diretti contro il ligando TL1A, molecola chiave nei processi infiammatori e fibrotici, sta emergendo come possibile rivoluzione terapeutica. Attualmente in fase avanzata di sviluppo clinico, questi agenti potrebbero non solo modulare l’infiammazione con un profilo di sicurezza favorevole, ma persino arrestare o invertire la fibrosi. L’attesa per i risultati dei trial di fase 3 è alta, con prospettive di disponibilità commerciale non prima del 2027.
La difficoltà di trattare Crohn e colite ulcerosa
La malattia di Crohn e la colite ulcerosa sono patologie difficili da trattare perché non disponiamo di biomarcatori affidabili che possano prevedere quale classe di terapia avanzata sarà efficace per un singolo paziente. La scelta del trattamento rimane in gran parte empirica: con qualsiasi classe di farmaci, circa un terzo dei pazienti entra in remissione, un terzo ottiene una risposta parziale e almeno un terzo non risponde affatto. È comprensibile quindi che ogni nuova classe terapeutica generi grandi aspettative.
Il ruolo di TL1A e il potenziale terapeutico
La ricerca va avanti puntando agli anticorpi monoclonali diretti contro il TNF-like ligand 1A (TL1A), una molecola che agisce come amplificatore delle risposte infiammatorie e fibrotiche. Bloccando TL1A, gli anticorpi potrebbero attenuare il segnale infiammatorio e, secondo studi preclinici, persino arrestare o invertire la fibrosi. Se confermati in ambito clinico, questi effetti potrebbero modificare radicalmente la storia naturale della malattia, in particolare per la malattia di Crohn. Inoltre, gli anti-TL1A sembrano meno immunosoppressivi rispetto ad altri farmaci, suggerendo un potenziale profilo di sicurezza più favorevole.
Molecole in sviluppo e prospettive
Attualmente tre molecole, tulisokibart, afimkibart e duvakitug, hanno completato la fase 2 e sono entrate nella fase 3 di sviluppo, mentre almeno altre due sono ancora in fase 2. Un aspetto particolarmente promettente riguarda la possibilità di identificare biomarcatori predittivi di risposta a questa classe di terapie, aprendo la strada a una medicina di precisione anche per le MICI. Inoltre, i dati preliminari indicano che i pazienti già esposti ad altre terapie avanzate rispondono comunque favorevolmente agli anti-TL1A.
Nuovi dati su tulisokibart nella malattia di Crohn
Lo studio APOLLO-CD, di fase 2a, multicentrico e in aperto, ha valutato efficacia e sicurezza dell’anticorpo monoclonale anti-TL1A tulisokibart come terapia di induzione in adulti con malattia di Crohn da moderata a severa, refrattari o intolleranti a terapie convenzionali o biologiche. Cinquantacinque pazienti (età media 39 anni, 71% già trattati con biologici) hanno ricevuto tulisokibart per via endovenosa. Alla settimana 12, una risposta endoscopica (riduzione ≥50% del punteggio SES-CD) è stata osservata nel 26% dei pazienti valutabili. Eventi avversi si sono verificati nel 78% dei partecipanti, prevalentemente lievi o moderati; gli eventi più frequenti sono stati COVID-19, infezioni urinarie, anemia, rinofaringite e fatigue. Otto pazienti hanno avuto eventi avversi gravi, nessuno correlato al farmaco; non si sono verificati decessi. I risultati dimostrano un potenziale beneficio clinico e un buon profilo di tollerabilità, ma sono necessari trial randomizzati di maggior durata; è in corso uno studio di fase 3.
Nuovi dati su afimkibart nella colite ulcerosa moderata-severa
Il trial internazionale di fase 2b TUSCANY-2, pubblicato su The Lancet Gastroenterology & Hepatology, ha valutato efficacia e sicurezza di afimkibart, anticorpo anti-TL1A, in oltre 240 pazienti con colite ulcerosa moderata-severa. Lo studio, condotto in 114 centri di 23 Paesi con il contributo del team del prof. Silvio Danese (IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano), non ha raggiunto la significatività statistica per l’endpoint primario, ma ha evidenziato miglioramenti clinicamente rilevanti con il punteggio di Mayo modificato. Alla settimana 14, la remissione clinica è stata osservata fino al 35% dei pazienti trattati contro il 12% del placebo. Il profilo di sicurezza si è dimostrato favorevole: eventi avversi riportati in circa metà dei pazienti, perlopiù lievi o moderati (nausea, infezioni urinarie, anemia, fatigue).
Eventi avversi gravi sono stati rari e non correlati al farmaco; nessun decesso si è verificato.
Gli autori evidenziano che questi risultati sostengono la prosecuzione dello sviluppo clinico di afimkibart, che potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica nelle MICI, introducendo un meccanismo d’azione innovativo e potenzialmente più sicuro rispetto alle terapie attuali. Studi di fase 3 in corso saranno decisivi per definirne il ruolo nella pratica clinica.
Le sfide della ricerca clinica e i tempi di arrivo
Nonostante le prospettive, la ricerca clinica nelle MICI affronta difficoltà crescenti. Sempre più studi mostrano che solo una minoranza dei pazienti seguiti nei centri di riferimento soddisfa i criteri per l’arruolamento nei trial. A ciò si aggiunge la presenza sul mercato di 10 terapie avanzate per il Crohn e 12 per la colite ulcerosa, che rende complesso il reclutamento. Inoltre, c’è un po’ di riluttanza soprattutto da parte dei pazienti a partecipare a studi controllati con placebo. Queste criticità pongono nuove sfide per sponsor e ricercatori. Se tutto procederà secondo i piani, la disponibilità commerciale di questa nuova classe di farmaci potrebbe arrivare entro la fine del 2027, anche se è probabile che i tempi si allunghino. In ogni caso, seguire l’evoluzione di questi trattamenti rappresenta uno degli scenari più entusiasmanti per il futuro della gastroenterologia.
Brian G Feagan et al., Safety and efficacy of the anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart for Crohn’s disease: a phase 2a induction trial Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug;10(8):715-725.
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Silvio Danese et al., Anti-TL1A antibody, afimkibart, in moderately-to-severely active ulcerative colitis (TUSCANY-2): a multicentre, double-blind, treat-through, multi-dose, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;10(10):882-895.
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