Tumore del polmone avanzato EGFR-mutato, con osimertinib più chemioterapia in prima linea sopravvivenza mediana di quasi 4 anni
Il tumore del polmone rappresenta ancora oggi una delle principali sfide dell’oncologia moderna. In Italia, nel 2024, sono stati stimati circa 45mila nuovi casi, e purtroppo l’80% delle diagnosi viene posto quando la malattia è già in fase avanzata o metastatica. Questa realtà evidenzia l’importanza di sviluppare nuove opzioni terapeutiche sempre più efficaci per i pazienti con tumore in stadio avanzato, in grado di prolungarne la sopravvivenza, senza però compromettere la qualità della vita. Lo studio FLAURA2 ha portato risultati che potrebbero cambiare in modo significativo il paradigma terapeutico del tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
Nuovi e importanti dati di questo trial sono stati appena presentati al Simposio Presidenziale della Conferenza Mondiale sul Tumore del Polmone (WCLC 2025) a Barcellona, organizzata dall’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC).
FLAURA2 è uno studio multicentrico internazionale di fase 3 nel quale si sono valutate efficacia e sicurezza dell’aggiunta della chemioterapia con pemetrexed e sali di platino a osimertinib, un inibitore tirosin chinasico (TKI) di EGFR di terza generazione, rispetto al solo osimertinib, come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, portatori di mutazioni di EGFR. La novità principale presentata a Barcellona riguarda il dato relativo alla sopravvivenza globale (OS), che rappresenta il parametro più significativo per misurare il reale beneficio di una terapia nel tempo. I dati relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS), endpoint primario dello studio, erano già stati presentati in precedenza.
Sopravvivenza di quasi 4 anni: un risultato storico
I risultati finali del trial hanno evidenziato che la combinazione di osimertinib con chemioterapia ha prodotto un miglioramento significativo dell’OS. La mediana di OS è risultata di 47,5 mesi (quasi 4 anni) per i pazienti trattati con la combinazione, rispetto ai 37,6 mesi ottenuti con osimertinib in monoterapia. Il beneficio della combinazione si traduce in una riduzione del rischio di morte del 23% (HR 0,77; IC 95% 0,61-0,96; P = 0,0202). Inoltre, si è stimato che il 63,1% dei pazienti trattati con la combinazione era vivo a 3 anni e il 49,1% era vivo a 4 anni, contro rispettivamente il 50,9% e il 40,8% dei pazienti trattati con il solo osimertinib.
Fatto importante, il beneficio di OS osservato con la combinazione rispetto alla monoterapia con il TKI è risultato confermato nei sottogruppi predefiniti, compreso quello dei pazienti con metastasi cerebrali, la cui presenza rappresenta uno dei principali ostacoli nella gestione del tumore del polmone non a piccole cellule.
«L’obiettivo fondamentale nel trattamento del tumore polmonare avanzato è prolungare la sopravvivenza, preservando la qualità di vita dei pazienti», ha sottolineato in conferenza stampa Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano e Presidente dell’Associazione Italiana di Oncologia Toracica (AIOT). «Nello studio FLAURA2, i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutati hanno raggiunto una sopravvivenza globale mediana di quasi 4 anni con la combinazione osimertinib più chemioterapia, contro circa 3 anni con il solo osimertinib. Si tratta della più lunga sopravvivenza ottenuta nel setting della malattia avanzata in prima linea».
«Nel 2023, sempre alla Conferenza mondiale sul tumore del polmone», ha proseguito de Marinis «erano stati presentati i risultati dello studio FLAURA2, relativi alla sopravvivenza ibera da progressione di malattia, in cui la combinazione aveva mostrato un vantaggio di quasi 9 mesi in più rispetto alla monoterapia. I dati sulla sopravvivenza globale consolidano ulteriormente il valore della combinazione, la quale potrà costituire un’ulteriore opzione terapeutica accanto a osimertinib in monoterapia, che già rappresenta il trattamento standard per questi pazienti. Con due opzioni molto efficaci a base di osimertinib, i clinici possono personalizzare al meglio il trattamento, adeguandolo alle esigenze di ciascun paziente».
Aggiunta della chemioterapia per contrastare la resistenza a osimertinib
Negli ultimi anni, il trattamento dei pazienti EGFR-mutati aveva progressivamente privilegiato l’uso di inibitori mirati come osimertinib, riducendo l’impiego della chemioterapia. Lo studio FLAURA2 dimostra che reinserire la chemio non significa tornare indietro, ma, al contrario, rappresenta un avanzamento strategico nella gestione della malattia. La combinazione permette di contrastare i meccanismi di resistenza che si sviluppano durante il trattamento con il farmaco mirato, permettendo di ottenere risultati mai raggiunti in precedenza.
«Non si tratta di un passo indietro», ha precisato De Marinis. «La chemioterapia, in combinazione con osimertinib, potenzia l’effetto sul tumore e prolunga la sopravvivenza, ritardando la progressione della malattia. È un approccio che sfrutta le proprietà del farmaco mirato e della chemioterapia in maniera sinergica, colpendo contemporaneamente diverse vulnerabilità della neoplasia».
Profilazione molecolare ormai imprescindibile
I risultati positivi dello studio FLAURA2 ribadiscono l’importanza della corretta identificazione dei pazienti portatori di una mutazione di EGFR mediante un’adeguata profilazione molecolare, per consentire a questi soggetti l’accesso a farmaci mirati efficaci come osimertinib.
«La gestione del paziente con carcinoma polmonare metastatico è complessa e richiede un approccio multidisciplinare, personalizzato in base alle caratteristiche molecolari e cliniche del paziente. Non è più accettabile che nel 2025 un paziente con tumore del polmone in stadio avanzato riceva un trattamento senza essere stato sottoposto a una profilazione molecolare», ha dichiarato Silvia Novello, Presidente di Women Against Lung Cancer Europe (WALCE) e Direttore Medica all’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Torino. «La mutazione del gene EGFR è presente in circa il 15% dei pazienti, soprattutto non fumatori. Si tratta di una ‘firma molecolare’, fondamentale per la scelta della terapia personalizzata».
Da migliorare l’expertise sull’NGS per garantire un accesso equo al trattamento
La profilazione molecolare eseguita mediante Next Generation Sequencing (NGS) permette di selezionare con precisione i pazienti che possono beneficiare delle terapie mirate. I macchinari per l’esecuzione dell’NGS hanno ormai una distribuzione buona sul territorio italiano, ha spiegato Novello. Tuttavia, «non tutti i centri sono ancora pronti per dare risultati adeguati, sia dal punto di vista dell’expertise necessaria per interpretare i risultati, sia da quello delle tempistiche di accesso e di refertazione. C’è stato un netto miglioramento rispetto al passato, ma non siamo ancora arrivati a una situazione ottimale», ha osservato la Professoressa.
Un’adeguata profilazione è indispensabile per garantire al paziente l’accesso a terapie che contengano farmaci mirati, come la combinazione di osimertinib e la chemioterapia. «I risultati significativi dello studio FLAURA2 costituiscono un traguardo rilevante per tutti i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato», ha ribadito Novello. «È importante che la combinazione di osimertinib più chemioterapia sia accessibile ai pazienti del nostro Paese il prima possibile, affinché ne possano beneficiare in termini di sopravvivenza, ma anche di sicurezza e tollerabilità, elementi fondamentali per la qualità di vita dei pazienti».
Pazienti lungosopravviventi: una nuova prospettiva
I dati di FLAURA2 dimostrano che è possibile parlare di pazienti lungosopravviventi anche nel caso del tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, con mutazioni di EGFR. «I pazienti EGFR-mutati possono vivere a lungo e reinserirsi nella vita sociale e lavorativa. Questo grazie a terapie mirate che, oltre a controllare la malattia, garantiscono una buona tollerabilità e preservano la qualità di vita», ha affermato l’oncologa.
Il concetto di ‘paziente lungosopravvivente’ implica un approccio clinico più prolungato nel tempo e attento. Il follow-up e la sorveglianza devono adattarsi a tempi più lunghi rispetto al passato, considerando l’effetto a lungo termine della terapia e mantenendo sotto controllo eventuali tossicità.
Profilo di sicurezza gestibile
Nello studio FLAURA2, prolungando il follow-up il profilo di sicurezza della combinazione osimertinib più chemioterapia ha confermato di essere gestibile ed è risultato coerente con i profili già conosciuti dei singoli farmaci.
Eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati nel 70% dei pazienti trattati con la combinazione, determinati principalmente da eventi avversi ben caratterizzati correlati alla chemioterapia, rispetto al 34% dei pazienti trattati con il solo osimertinib, dati simili a quelli riportati con l’analisi primaria e presentati nel 2023 al congresso (64% rispetto al 27%, rispettivamente).
Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi e le tossicità on-target sono state contenute in entrambi i bracci dello studio (12% nel braccio sperimentale e 7% in quello di controllo), confermando che l’approccio di combinazione può essere proposto in sicurezza anche in contesti clinici complessi.
Un trattamento efficace non deve compromettere la qualità di vita, hanno sottolineato più volte i due esperti. Nello studio FLAURA2, gli eventi avversi aggiuntivi osservati con la combinazione rispetto al solo TKI sono risultati per lo più quelli noti della chemioterapia, come le alterazioni degli esami del sangue e l’anemia, che sono gestibili. «In linea generale, la tollerabilità e la qualità di vita sono buone sia con osimertinib sia con la combinazione, ma in ogni caso la comunicazione con il paziente è fondamentale per spiegarli il valore dei cambiamenti terapeutici e l’importanza di integrare la chemioterapia, dove indicato, per aumentare l’efficacia del trattamento», ha osservato Novello.
Combinazione da rendere accessibile il prima possibile
I risultati dello studio FLAURA2 segnano, dunque, un punto di svolta nella cura del tumore del polmone a piccole cellule in stadio avanzato, con mutazioni di EGFR. In questo studio, infatti, la combinazione di osimertinib e chemioterapia ha dimostrato di offrire ai pazienti la possibilità di vivere più a lungo, con un controllo della malattia più efficace e una qualità di vita nel complesso preservata.
L’aggiunta della chemioterapia a osimertinib ha dimostrato di rappresentare un approccio strategico per superare le resistenze tumorali, mentre la profilazione molecolare, e la collaborazione multidisciplinare che questa richiede, hanno confermato di essere strumenti indispensabili per la gestione ottimale dei pazienti.
Nonostante i risultati di FLAURA2 siano estremamente rilevanti, il loro impatto clinico può concretizzarsi solo se il trattamento diventa rapidamente disponibile sul territorio nazionale. «È fondamentale che la combinazione di osimertinib più la chemioterapia sia accessibile ai pazienti italiani il prima possibile», ha ribadito nuovamente Novello. «I dati clinici sono potenzialmente di grande impatto, ma è necessario trasferirli al più presto nella pratica quotidiana per garantire benefici reali in termini di sopravvivenza e qualità di vita», ha concluso l’oncologa.