Lupus: pubblicati su RMD Open – Rheumatic and Musculoskeletal Diseases, i risultati provenienti dalla fase di estensione a lungo termine dello studio di fase 2 SLEek
Pubblicati su RMD Open – Rheumatic and Musculoskeletal Diseases, i risultati provenienti dalla fase di estensione a lungo termine dello studio di fase 2 SLEek, multicentrico, in doppio cieco, Questi hanno dimostrato il mantenimento o il miglioramento dell’efficacia e nessun nuovo segnale di safety fino a 2 anni a seguito del trattamento con upadacitinib 30 mg in monoterapia o con la terapia combinata upadacitinib/elsubrutinib ad alto dosaggio di pazienti affetti da lupus.
Upadacitinib è attualmente oggetto di ulteriori valutazioni come potenziale trattamento per i pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) da moderatamente a fortemente attivo, nell’ambito di un programma globale di studi clinici di fase 3 (SELECT-SLE; NCT05843643).
Razionale e obiettivi dello studio
Il LES, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio, è una malattia autoimmune cronica che colpisce circa 3,4 milioni di persone nel mondo, in gran parte donne. Nonostante alcune opzioni terapeutiche avanzate, rimane difficile da trattare per la variabilità delle risposte, la natura eterogenea e fluttuante della malattia e la mancanza di biomarcatori prognostici affidabili. L’obiettivo della terapia è la remissione o una bassa attività di malattia, spesso difficile da raggiungere.
Upadacitinib e elsubrutinib sono due molecole che hanno come target delle vie di trasduzione del segnale non sovrapposte, associate al lupus eritematoso sistemico.
Upadacitinib, un Jak inibitore orale selettivo, si è dimostrato in grado di modulare vie di segnalazione chiave nel LES.
In associazione con elsubrutinib, inibitore selettivo di BTK, è stato valutato nello studio di fase 2 SLEek su pazienti adulti con LES attivo moderato-severo.
Dopo analisi intermedia, due bracci sono stati interrotti per inefficacia, mentre il trattamento con upadacitinib 30 mg in monoterapia o combinato con dosaggi elevati di elsubrutinib ha indotto una riduzione significativa dell’attività di malattia.
L’endpoint primario (SRI-4 + steroidi ≤10 mg/die a 24 settimane) è stato raggiunto dal 54,8% dei pazienti con upadacitinib e dal 48,5% dei pazienti con la combinazione upadacitinib-elsubrutinib, rispetto al 37,3% dei pazienti randomizzati a placebo.
Non solo: entrambi i regimi di trattamento hanno migliorato alcuni endpoint secondari, riducendo le riacutizzazioni e prolungando il tempo alla prima recidiva, in assenza di emersione di nuovi segnali di sicurezza.
Alla fine delle 48 settimane del trial, i pazienti che hanno dato il loro consenso sono stati reclutati nella fase di estensione in aperto (LTE) dello studio, della durata di 56 settimane, con l’obiettivo di rivalutare efficacia e sicurezza dei trattamenti in studio fino a 2 anni.
Disegno dello studio e risultati principali
Entrando più in dettaglio, i pazienti randomizzati a upadacitinib 30 mg una volta al giorno (QD) o a upadacitinib 30 mg/elsubrutinib 60 mg QD (upadacitinib/elsubrutinib) nello studio SLEek hanno proseguito il trattamento assegnato durante la LTE.
Invece, i pazienti inizialmente randomizzati a trattamento placebo sono passati a trattamento con upadacitinib/elsubrutinib.
Le valutazioni fino alla settimana 104 hanno incluso:
– La risposta SRI-4 (SLE Responder Index-4)
– La risposta BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment)
– Il raggiungimento della LLDAS (bassa attività di malattia lupica
– la variazione del dosaggio impiegato di glucocorticoidi rispetto al basale
– la registrazione di eventi di recidiva ed eventi avversi
L’analisi LTE ha incluso 127 pazienti provenienti dallo studio di fase 2.
Le risposte di efficacia nei gruppi trattati con upadacitinib, upadacitinib/elsubrutinib e placebo→upadacitinib/elsubrutinib sono state mantenute o migliorate tra le settimane 48 e 104 (settimana 104: SRI-4: 82,1%, 85,4% e 61,3%; BICLA: 69,2%, 78,0% e 54,8%; LLDAS: 60%, 78% e 34,4%).
Tra le settimane 48 e 104, la dose media giornaliera di glucocorticoidi si è ridotta e l’incidenza di recidive è rimasta stabile o si è ridotta ulteriormente in tutti i gruppi. I profili di sicurezza sono risultati simili a quelli osservati nello studio SLEek di partenza.
Implicazioni dello studio
Nel complesso, i risultati della LTE dello studio di fase 2 SLEek hanno confermato l’efficacia sostenuta e l’assenza di nuovi segnali di sicurezza fino a 104 settimane di trattamento continuo con upadacitinib 30 mg in monoterapia o in combinazione con dosaggi elevati di elsubrutinib. I pazienti passati da placebo a terapia di combinazione hanno mostrato miglioramenti dell’attività di malattia.
In tutti i gruppi si è osservata una riduzione della dose di glucocorticoidi, con valori medi molto bassi al termine. La riduzione delle recidive ottenuta nelle prime 48 settimane si è mantenuta fino alla settimana 104, con ulteriore beneficio con la terapia di combinazione; anche i pazienti crossover hanno sperimentato una riduzione degli episodi di recidiva di malattia.
Non sono emerse nuove problematiche di sicurezza rispetto ai dati noti di upadacitinib o elsubrutinib. Le infezioni gravi sono state rare, soprattutto con upadacitinib; l’herpes zoster è risultato in linea con quanto atteso per gli inibitori JAK. Non si sono verificati eventi trombotici né cardiovascolari maggiori. È stato riportato un caso di tumore cutaneo non melanoma nella combinazione, senza altre neoplasie sistemiche.
La terapia di combinazione non ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto alla monoterapia sugli endpoint principali, in linea con lo studio primario, anche se vi era un trend di riduzione delle recidive.
Considerata la mancanza di beneficio aggiuntivo, non sono giustificati studi di fase 3 sull’associazione, sebbene resti da chiarire un potenziale ruolo del BTK-inibitore in sottogruppi specifici di pazienti.
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio, quali il numero ridotto di pazienti, l’assenza di un gruppo placebo dopo la settimana 48 e la chiusura di alcuni bracci di trattamento.
Oltre l’80% dei pazienti, comunque. ha portato a termine la LTE, conferendo robustezza ai dati ottenuti.
Nel complesso, upadacitinib 30 mg QD, da solo o in combinazione, appare sicuro, ben tollerato e capace di garantire benefici duraturi nei pazienti con LES attivo.
È in corso la loro ulteriore valutazione in un programma globale di studi di fase 3 (SELECT-SLE).
Bibliografia
Merrill JT et al. Efficacy and safety of upadacitinib as monotherapy or combined with elsubrutinib for the treatment of systemic lupus erythematosus: results through 104 weeks in a long-term extension study. RMD Open. 2025;11:e005742. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2025-005742
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