BPCO: studio ha mostrato come l’approccio dei Tratti Trattabili (Treatable Traits, TT) – che individua componenti specifiche, misurabili e modificabili della malattia – rappresenti un cambio di paradigma
La BPCO è una malattia complessa e molto eterogenea: pazienti con la stessa diagnosi possono avere caratteristiche cliniche, biologiche e bisogni terapeutici profondamente diversi. I trattamenti standardizzati (one-size-fits-all), pur basati su grandi studi clinici, non riescono a rispondere a questa variabilità. Una review coordinata dal prof. Mario Cazzola dell’Unità di Medicina Respiratoria presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università di Roma Tor Vergata e pubblicata su Lung ha mostrato come l’approccio dei Tratti Trattabili (Treatable Traits, TT) – che individua componenti specifiche, misurabili e modificabili della malattia – rappresenti un cambio di paradigma.
Integrato con le nuove terapie in corso di sviluppo, dai farmaci biologici agli approcci rigenerativi, il modello TT può aprire la strada ad una gestione più personalizzata e realmente efficace della BPCO.
Dall’approccio di trattamento “one-size-fits-all” a quello dei “treatable treats” (TT)
La BPCO è una condizione complessa ed eterogenea. Sotto la stessa definizione convivono infatti pazienti molto diversi tra loro, con manifestazioni cliniche, meccanismi biologici e comorbidità che possono variare in modo significativo.
Per lungo tempo la gestione terapeutica si è basata su strategie standardizzate, pensate per gruppi ampi di pazienti. Tuttavia, questo approccio uniforme (one-size-fits-all) si è rivelato spesso poco efficace, perché non tiene conto della grande variabilità individuale.
Per rispondere a questa sfida è stato proposto l’approccio dei cosiddetti Tratti Trattabili (Treatable Traits, TT). Il paradigma TT propone un modello senza etichette diagnostiche rigide, scomponendo le malattie croniche delle vie aeree in componenti cliniche quantificabili e modificabili. Questo modello riconosce la presenza di tratti sovrapposti e variabili nel tempo a causa di progressione, esposizioni ambientali, comorbidità o terapie. Sebbene il modello TT sia nato per includere asma, BPCO e sovrapposizione asma-BPCO (ACO), il focus di questo articolo è esclusivamente sulla BPCO diagnosticata dal medico.
Alcuni esempi di TT sono l’infiammazione eosinofila, la predisposizione a frequenti riacutizzazioni, la bronchite cronica, la perdita di massa muscolare, la depressione o l’impiego scorretto dell’inalatore. Ogni paziente può presentare più tratti contemporaneamente – spesso 5, in media – e questi possono cambiare nel tempo in relazione all’evoluzione della malattia, alle terapie o alle esposizioni ambientali.
Evidenze a supporto del modello TT
Le evidenze scientifiche a sostegno di questo approccio stanno crescendo rapidamente. Studi osservazionali internazionali, come il progetto NOVELTY, hanno mostrato che i pazienti con BPCO presentano combinazioni molto eterogenee di tratti e che i criteri tradizionali, come il grado di ostruzione al flusso aereo o la gravità clinica, non riescono a prevedere con precisione il rischio di peggioramento.
Alcuni studi clinici e revisioni sistematiche hanno inoltre dimostrato che intervenire su tratti specifici porta benefici concreti. Per esempio, l’impiego dei corticosteroidi nei pazienti con infiammazione eosinofila riduce le riacutizzazioni, mentre affrontare le infezioni ricorrenti con terapie mirate o trattare la depressione con un approccio integrato migliora la qualità di vita. Anche la riabilitazione respiratoria sembra più efficace quando sono presenti tratti extrapolmonari, come la ridotta capacità fisica o la sofferenza psicologica. Non a caso, le linee guida GOLD 2025 hanno iniziato a recepire questi concetti, riconoscendo l’importanza di tratti come la dispnea e le riacutizzazioni, ma anche di fattori comportamentali ed extrapolmonari, inclusi fumo, tecnica inalatoria e aderenza terapeutica.
Limiti e sfide
Nonostante le potenzialità di questo approccio, l’applicazione pratica del modello TT presenta ancora diverse difficoltà. Alcuni tratti si dimostrano stabili nel tempo, come l’ostruzione bronchiale o la frequenza delle riacutizzazioni, mentre altri risultano più variabili, come i livelli di eosinofili o i sintomi quotidiani, rendendo più complessa la loro interpretazione. I biomarcatori attualmente disponibili, come gli eosinofili e neutrofili, non sempre distinguono chiaramente i diversi fenotipi e quindi non consentono di guidare in modo sicuro le scelte terapeutiche. Inoltre, molti tratti coesistono nello stesso paziente e interagiscono tra loro, dando origine a cluster che complicano ulteriormente la stratificazione clinica.
A questo si aggiunge la difficoltà di adattare i tradizionali studi clinici randomizzati, che prevedono popolazioni molto selezionate e omogenee, ad un approccio più flessibile e personalizzato.
Nuove terapie farmacologiche e TT
CIò premesso, negli ultimi 20 anni lo sviluppo farmacologico nella BPCO si è concentrato sull’inibizione del reclutamento e attivazione delle cellule immunitarie e della neutralizzazione dei mediatori infiammatori. Il modello TT funge da ponte tra scoperta farmaceutica e applicazione clinica, associando farmaci a specifici tratti: infiammazione eosinofila, neutrofila, sistemica o resistenza ai corticosteroidi.
Agenti anti-infiammatori
Nel campo degli agenti antinfiammatori, diverse molecole in studio mostrano questo orientamento. Gli inibitori della PDE4, come tanimilast, mirano all’infiammazione neutrofila e sono indicati nei pazienti con bronchite cronica e rischio elevato di riacutizzazioni.
Gli inibitori PDE3/4, come ensifentrina, combinano effetti antinfiammatori e broncodilatatori, ampliando così i possibili benefici.
Altri farmaci, come gli antagonisti del recettore CXCR2 o gli inibitori delle chinasi p38 MAPK e PI3K-δ, sono destinati a forme resistenti ai corticosteroidi o caratterizzate da forte infiammazione sistemica.
Un ruolo di rilievo hanno anche i farmaci biologici, soprattutto gli anticorpi monoclonali. Gli anti-IL-5, come mepolizumab, riducono l’infiammazione eosinofila e le riacutizzazioni nei pazienti con elevati valori di eosinofili nel sangue.
Gli anti-IL-4/13, come dupilumab, sono indicati nei fenotipi di BPCO con infiammazione di tipo 2, spesso in presenza di asma associato.
Altri farmaci biologici, come quelli diretti contro TSLP, IL-33 o IL-17, sono in fase di studio per pazienti con fenotipi particolari, anche se l’efficacia clinica appare variabile e richiede un’attenta selezione dei candidati.
Terapie anti-proteasi
Tra le terapie emergenti, insieme ai nuovi anti-infirmmatori, vi sono anche terapie anti-proteasi, come gli inibitori dell’elastasi neutrofila o della DPP1, e trattamenti sostitutivi mirati come l’infusione di α1-antitripsina nei pazienti con deficit genetico. Quest’ultima rappresenta un esempio concreto di medicina di precisione già in uso nella clinica.
Broncodilatatori
Parallelamente alle opzioni sopra indicate, si stanno sviluppando nuovi broncodilatatori, con meccanismi d’azione innovativi. Gli agonisti dei recettori TAS2R inducono broncodilatazione con vie indipendenti dai β2-agonisti tradizionali e sembrano avere anche proprietà antinfiammatorie.
Gli inibitori ROCK agiscono sul tono della muscolatura liscia e sul rimodellamento vascolare, mentre le pepducine modulano la segnalazione intracellulare dei recettori β2, riducendo il rischio di tolleranza.
Terapie protettive e rigenerative
In questo gruppo, gli autori della review ricordano che alcuni farmaci sperimentali mirano a ridurre lo stress ossidativo e la fibrosi precoce indotta da fumo o inquinanti. Altri tentano di stimolare la rigenerazione alveolare, attraverso cellule staminali progenitrici o molecole capaci di riattivare i processi di riparazione polmonare.
Sebbene queste strategie siano ancora lontane dall’applicazione clinica, rappresentano un campo di ricerca di grande interesse.
Nuovi modelli di ricerca clinica
Perché il modello TT diventi realtà clinica sono necessari, però, degli studi disegnati in modo diverso rispetto al passato. I trial randomizzati tradizionali, che arruolano popolazioni numerose ma omogenee, non sono adatti a catturare la complessità della BPCO.
Servono, pertanto, gli studi adattivi, capaci di stratificare i pazienti in base ai tratti o ai cluster di tratti, e di valutare più interventi in parallelo con protocolli flessibili.
Gli endpoint dovrebbero essere collegati ai TT, come la riduzione del volume dell’espettorato o dei livelli di eosinofili, ma anche ad outcome più ampi come la qualità della vita o la riduzione delle ospedalizzazioni.
L’impiego di biomarcatori, di strumenti digitali come la spirometria domiciliare e di applicazioni per il monitoraggio dei sintomi può migliorare la precisione e l’efficacia del trattamento.
Inoltre, i trial dovrebbero includere valutazioni di costo-efficacia e periodi di follow-up prolungati (durata minima consigliata: 1-3 anni), per misurare la stabilità dei tratti e la durata dei benefici.
In conclusione
Il paradigma Treatable Traits rappresenta una strategia innovativa per affrontare l’eterogeneità clinica e biologica della BPCO, spostando il focus dalla classificazione diagnostica rigida alla personalizzazione basata su tratti modificabili e misurabili. L’ampia pipeline di nuovi farmaci anti-infiammatori, broncodilatatori e terapie rigenerative si allinea con questo modello, permettendo un trattamento più preciso e mirato.
Tuttavia, la piena realizzazione di questo approccio dipenderà dall’innovazione metodologica nei trial clinici, con l’adozione di disegni adattivi, biomarcatori validati e stratificazione basata sui cluster di tratti. L’integrazione del modello TT nello sviluppo farmaceutico e nella pratica clinica rappresenta un passo cruciale verso una cura biologicamente fondata e personalizzata della BPCO, con potenziali miglioramenti significativi negli outcome per i pazienti.
Bibliografia
Cazzola M et al. Emerging Therapeutics in COPD: Mapping Innovation to Treatable Traits. Lung 203, 92 (2025). https://doi.org/10.1007/s00408-025-00844-0
Leggi