Colangite biliare primitiva, Ocaliva ritirato dal mercato Usa. Sicurezza e dubbi sui benefici clinici dietro la decisione
Intercept Pharmaceutical, ha annunciato la decisione di ritirare volontariamente Ocaliva (acido obeticolico) dal mercato statunitense. Il farmaco è indicato per la cura della colangite biliare primitiva (PBC), una malattia autoimmune cronica del fegato caratterizzata da progressivo danneggiamento dei piccoli dotti biliari. Questa decisione è avvenuta su richiesta della Fda, che contestualmente ha sospeso (“clinical hold”) tutti gli studi clinici negli Usa che utilizzano acido obeticolico.
Il ritiro negli Usa segue quello già avvenuto in Europa, dove l’Ema ha revocato l’autorizzazione condizionale in quanto i rischi sono stati ritenuti superiori ai benefici in quella regione
Intercept è una’azienda biotech interamente controllata da Alfasigma S.p.A., che aveva acquisito la società Usa nel 2023 quando l’acido obeticolico era l’unica terapia di seconda linea approvata dalla Fda per il trattamento della primary biliary cholangitis (PBC).
Pur riconoscendo che le prove cliniche e quelle “real world” continuano a suggerire un profilo beneficio/rischio accettabile per pazienti appropriati, Intercept ha deciso di rispettare la richiesta della Fda, per evitare confusione tra medici e pazienti e favorire una transizione ordinata.
Origine dell’autorizzazione e sviluppo della controversia
Ocaliva ricevette l’approvazione accelerata nel 2016 per adulti con PBC che non rispondono adeguatamente o non tollerano l’acido ursodesossicolico (UDCA). Tuttavia, questa autorizzazione accelerata richiedeva studi post-marketing confermativi per verificare il reale beneficio clinico. Lo studio post-marketing 747-302 di Ocaliva, ha fallito l’endpoint primario composito di prevenzione del trapianto di fegato, morte o altri problemi legati al fegato nei pazienti con PBC cronica. I dati hanno anche rivelato “tendenze sfavorevoli” del farmaco per quanto riguarda i trapianti di fegato e i tassi di sopravvivenza sia nella popolazione intent-to-treat sia in quella etichettata secondo le linee guida per l’uso corrente.
Nel tempo erano emerse diverse segnalazioni di lesioni epatiche gravi, non solo in soggetti con cirrosi già avanzata, ma anche in pazienti senza cirrosi. In particolare, sono stati riportati casi di trapianto epatico e di decesso correlati a danno epatico.
Fin dal 2021 la Fda aveva già limitato l’uso di Ocaliva nei pazienti con cirrosi avanzata o con segni di ipertensione portale.
Alternative terapeutiche
Il ritiro del farmaco rende ancora più importanti le terapie approvate recentemente per la PBC (seladelpar, elafibranor) e il ricorso ai fibrati off-label, nonché la personalizzazione della terapia in base ai pazienti (gradi di malattia, comorbilità, tolleranza, monitoraggio epatico).
Seladelpar (commercializzato da Gilead Sciences con il nome commerciale Livdelzi negli Stati Uniti, e Lyvdelzi nell’Unione Europea) è un agonista del PPAR-δ. Approvato negli Usa nell’agosto 2024, e in seguito anche in Europa, come terapia da usare in combinazione con UDCA nei pazienti che non rispondono adeguatamente, oppure come monoterapia nei casi in cui UDCA non è tollerato. Riduce i livelli di fosfatasi alcalina (ALP) e ha dimostrato anche miglioramenti nei sintomi della malattia come il prurito.
Elafibranor (commercializzato da Ipsen con il marchio Iqirvo) un agonista duale PPARα/δ. Approvato dalla Fda nel giugno 2024 per pazienti con PBC che hanno risposta insufficiente o intolleranza a UDCA. Mostra miglioramenti biochimici (ALP, bilirubina) e normalizzazione in una parte dei pazienti.