Cancro del polmone, nuovi dati su ifinatamab deruxtecan nell’ES-SCLC pretrattato: attività promettente e profilo di sicurezza gestibile
Ifinatamab deruxtecan (I-DXd) è un nuovo anticorpo-coniugato (ADC) ancora in fase sperimentale. I. Nello studio di fase 2 IDeate-Lung01 la dose di 12 mg/kg q3w ha mostrato una rilevante attività antitumorale in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) già trattati. Lo studio è stato presentato durante la Conferenza mondiale sul cancro al polmone 2025 dell’Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone (IASLC).
Ifinatamab deruxtecan (I-DXd), un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) sperimentale sviluppato congiuntamente da Merck & Co. e Daiichi Sankyo.
“Questi dati rafforzano il potenziale beneficio di questo anticorpo-farmaco coniugato diretto contro B7-H3 nei pazienti che hanno ricevuto una o più linee di chemioterapia a base di platino e sosterranno le nostre discussioni in corso con le autorità regolatorie globali”, ha affermato Ken Takeshita, responsabile globale della ricerca e sviluppo di Daiichi Sankyo.
Ifinatamab deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro B7-H3 (CD276). Combina un anticorpo IgG1 umanizzato anti-B7-H3 con un inibitore della topoisomerasi I (DXd), collegati tramite un linker tetrapeptidico clivabile. Il coniugato presenta un elevato rapporto farmaco/anticorpo (DAR ≈ 8), che aumenta la quantità di payload citotossico consegnata alla cellula bersaglio.
Il bersaglio B7-H3 è marcatamente espresso in molti tumori solidi (incluso il carcinoma polmonare a piccole cellule, SCLC) e anche nello stroma e nella vascolarizzazione tumorale, mentre mostra espressione limitata nei tessuti adulti normali. Questa distribuzione consente una veicolazione più selettiva del farmaco citotossico alle cellule neoplastiche, riducendo potenzialmente l’esposizione dei tessuti sani.
Disegno dello studio
Lo studio, multicentrico, randomizzato, open-label di fase 2, prevedeva una prima parte di ottimizzazione della dose (8 vs 12 mg/kg) seguita da un’estensione alla dose di 12 mg/kg. L’endpoint primario era l’ORR valutata da revisione centrale in cieco; tra i secondari figuravano DoR, PFS, DCR, TTR, OS e sicurezza. Sono stati inclusi anche pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche.
Efficacia della terapia
Nel complesso della coorte trattata con ifinatamab deruxtecan a 12 mg/kg (n=137), l’attività antitumorale è risultata rilevante: il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) ha raggiunto il 48,2% (con CR 2,2% e PR 46,0%) e il disease control rate (DCR) l’87,6%. Le risposte sono comparse rapidamente (tempo mediano alla risposta 1,4 mesi) e hanno mostrato una durata mediana di 5,3 mesi. La PFS mediana è stata di 4,9 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana ha raggiunto 10,3 mesi.
Analizzando per linea di terapia, in seconda linea (n=32) si è osservato un’ORR del 56,3% e un DCR del 96,9%, con DoR mediana 7,2 mesi, PFS 5,6 mesi e OS 12,0 mesi. Nei pazienti trattati dalla terza linea in poi (n=105), l’ORR è stata 45,7% (CR 2,9%, PR 42,9%) con DCR 84,8%. Il beneficio è apparso clinicamente significativo indipendentemente dalla sensibilità al platino e dalla linea di trattamento; nelle analisi esplorative è emersa anche una attività intracranica.
Sicurezza
Sul fronte della sicurezza, eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nell’89,8% dei pazienti (di grado ≥3 nel 36,5%), con riduzioni di dose nel 15,3%, sospensioni nel 9,5% e decessi correlati nel 4,4%. Gli eventi più comuni (≥10%) sono stati nausea (43,1%; G≥3 2,2%), neutropenia (34,3%; 13,9%), anemia (34,3%; 10,2%), calo dell’appetito (32,8%), leucopenia (23,4%), linfopenia (19,7%; 12,4%), piastrinopenia (19,0%; 5,8%), astenia (19,0%), fatica (16,1%), diarrea (15,3%), stipsi (12,4%) e vomito (11,7%). L’ILD/polmonite correlata adjudicata è stata riportata nel 12,4% dei casi (G1–2 8,0%; G3 2,9%; G5 1,5%), a suggerire la necessità di una sorveglianza proattiva e di una gestione precoce di questi eventi.
Prossimi passi
È in corso la fase 3 IDeate-Lung02, che confronta I-DXd 12 mg/kg con terapia a scelta del medico (topotecan, amrubicina o lurbinectedina) nei pazienti con SCLC recidivato dopo una linea sistemica a base di platino.
Ahn M-J, Johnson ML, Paz-Ares L, et al. Ifinatamab deruxtecan (I-DXd) in extensive-stage small cell lung cancer: Primary analysis of the phase 2 IDeate-Lung 01 study. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain. Abstract OA06.03.