Fibrosi polmonare idiopatica, una soluzione inalatoria di treprostinil centra gli obiettivi in uno studio di fase 3
Con un comunicato alla stampa, la United Therapeutics Corporation (Nasdaq: UTHR), ha annunciato che lo studio registrativo TETON-2, che valuta l’impiego di una soluzione inalatoria di treprostinil per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia dimostrando un miglioramento della capacità vitale forzata (FVC) assoluta rispetto al placebo.
Il prezzo delle azioni di United Therapeutics è salito alle stelle dopo che la società ha anticipato questi risultati dello studio di fase 3 alla stampa. Le azioni di United ($UTHR) erano in rialzo di circa il 35% martedì a mezzogiorno, raggiungendo ad un certo punto un massimo storico.
I risultati di TETON-2 in dettaglio
La soluzione inalatoria di treprostinil si è dimostrata superiore rispetto al placebo in termini di variazione assoluta della FVC dal basale alla settimana 52 nei pazienti con IPF (95,6 ml, (stima di Hodges-Lehmann, p <0,0001).
Non solo: i benefici della soluzione inalatoria sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti dello studio, stratificati in base all’impiego di terapie di base (nintedanib, pirfenidone o nessuna di queste), lo stato di fumatore e il ricorso alla supplementazione di ossigeno.
Miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo sono stati osservati anche nella maggior parte degli endpoint secondari, incluso il tempo al primo evento di peggioramento clinico, così come i cambiamenti dal basale alla settimana 52 nella percentuale predetta di FVC, nel questionario sulla qualità della vita King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) e nella capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO).
Anche se non statisticamente significativi, sia il tempo alla prima riacutizzazione acuta di IPF sia la sopravvivenza globale alla settimana 52 hanno mostrato una tendenza a favore della soluzione inalatoria di treprostinil.
Da ultimo, il trattamento con questa formulazione farmacologica è risultato ben tollerato e il profilo di sicurezza è risultato in linea con i precedenti studi sull’impiego della soluzione inalatoria di treprostinil e con gli eventi avversi noti correlati alle prostacicline.
Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.
Razionale d’impiego della soluzione inalatoria di treprostinil nella IPF
Treprostinil è un analogo stabile della prostaciclina, che promuove la vasodilatazione dei distretti vascolari arteriosi polmonari e sistemici e inibisce l’aggregazione piastrinica.
La formulazione inalatoria in soluzione di treprostinil è approvata negli Stati Uniti, in Argentina e in Israele per il trattamento dell’ipertensione polmonare del Gruppo 1 WHO e negli Stati Uniti per l’ipertensione polmonare del Gruppo 3 WHO (PH-ILD).
Oltre ai suoi effetti sulla rete vascolare polmonare, ci sono dati che suggeriscono che il treprostinil possiede proprietà antifibrotiche. In particolare, è stato dimostrato che il treprostinil esercita effetti antifibrotici attraverso diversi meccanismi in vitro:
• Prevenzione dose-dipendente della proliferazione dei fibroblasti per ridurre la composizione della matrice extracellulare mediante un antagonismo di TGF-beta1 e PDGF-BB nei fibroblasti polmonari periferici umani
• Inibizione della deposizione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti tramite meccanismi sia dipendenti che non dipendenti dall’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nei fibroblasti polmonari periferici umani
• Soppressione dell’attività fibroblastica profibrotica e della sintesi e deposizione di collagene e fibronectina nei topi, con processi anti-infiammatori mediati dal segnale NK-kappaB
• Soppressione dell’attività fibroblastica profibrotica attraverso l’inibizione della proteina associata a Yes (YAP)/coattivatore trascrizionale con motivo di legame PDZ (TAZ) derivante dall’attivazione del recettore della prostaciclina (IP).
I risultati dello studio INCREASE hanno costituito la base per l’indicazione nel Gruppo 3 WHO (PH-ILD) per la soluzione inalatoria di treprostinil negli Stati Uniti e hanno anche fornito solide evidenze che questa formulazione può apportare benefici ai pazienti con IPF.
La soluzione inalatoria di treprostinil è stata approvata per l’ipertensione arteriosa polmonare) dal 2009. Ma nel 2022, United ha ottenuto l’approvazione di una formulazione separata utilizzando una polvere per inalazione, rispetto alla soluzione inalatoria originale. Lo studio TETON-2 sull’IPF ha testato la formulazione in soluzione inalatoria originale.
Disegno dello studio TETON-2
TETON-2 (NCT05255991) è uno studio registrativo di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 597 pazienti, per valutare la sicurezza e l’efficacia della soluzione inalatoria di treprostinil in individui con IPF per un periodo di 52 settimane reclutati in centri specialistici dislocati in Argentina, Australia, Belgio, Cile, Danimarca, Francia, Germania, Israele, Italia, Messico, Paesi Bassi, Nuova Zelanda, Perù, Corea del Sud, Spagna e Taiwan. Lo studio ha completato l’arruolamento a luglio 2024.
Gli individui reclutati nello studio sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con la soluzione inalatoria di treprostinil o con placebo, stratificati in base all’impiego di terapia di base per l’IPF.
Tutti gli individui reclutati nel trial hanno iniziato un trattamento con la soluzione inalatoria di treprostinil o con placebo ad un regime posologico consistente in tre inalazioni somministrate quattro volte al giorno (QID), per arrivare progressivamente ad un regime target di 12 inalazioni QID.
Le dosi del farmaco in studio sono state aumentate progressivamente in base alla tolleranza, fino alla dose target o alla massima dose clinicamente tollerata.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione assoluta di FVC dal basale alla settimana 52.
Tra gli endpoint secondari vi erano: (1) tempo al peggioramento clinico; (2) tempo alla prima riacutizzazione acuta di IPF; (3) sopravvivenza globale alla settimana 52; (4) variazione della percentuale predetta di FVC dal basale alla settimana 52; (5) variazione nel questionario K-BILD dal basale alla settimana 52; e (6) variazione della DLCO dal basale alla settimana 52.
Le valutazioni di sicurezza includevano lo sviluppo di eventi avversi, eventi avversi gravi, segni vitali, parametri di laboratorio clinico e parametri elettrocardiografici.
Agli individui che hanno portato a termine lo studio TETON-2 era data la possibilità di partecipare alla fase di estensione in aperto (TETON-OLE), tuttora in corso, avente lo scopo di valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine della soluzione inalatoria di treprostinil in pazienti con malattia polmonare fibrotica.
L’entusiasmo dei mercati
I risultati positivi annunciati, relativi all’impiego della soluzione inalatoria di treprostinil in fase 3 in pazienti con IPF, giungono dopo una serie di fallimentari studi clinici condotti su altri farmaci candicati per il trattamento di questa condizione clinica, messi a punto sia da grandi che da piccole aziende biofarmaceutiche.
Novartis ha terminato uno studio di Fase 2 sull’IPF lo scorso ottobre, e Pliant Therapeutics ha interrotto a marzo uno studio di Fase 2b per il suo farmaco sperimentale per l’IPF.
Novartis non ha reso noti i motivi alla base dell’interruzione del trial, mentre Pliant ha ammesso, alla base della decisione di sospendere il suo studio, l’esistenza di problemi da eventi avversi non giudicati correlati all’IPF tra i due bracci dello studio.
Boehringer Ingelheim aveva vantato, lo scorso anno, molteplici successi in Fase 3 per il suo farmaco contro l’IPF, nerandomilast. L’efficacia di quel farmaco, tuttavia, ha deluso gli analisti una volta che hanno visto i dati completi e hanno iniziato a porsi domande sul potenziale del farmaco come trattamento in combinazione e nel mondo reale.
A dicembre, infine, PureTech ha riportato risultati positivi di Fase 2b, evidenziando come il deupirfenidone sembrasse ottenere performance migliori rispetto al nerandomilast nei confronti incrociati tra gli studi.
I risultati ottenuti con la soluzione inalatoria di treprostinil hanno indotto all’ottimismo sia gli analisti di mercato che la classe medica: l’entità dell’efficacia del farmaco di United rispetto ad altri trattamenti standard è “senza precedenti”, ha scritto l’analista di Leerink Roanna Ruiz in una nota agli investitori. La formulazione di treprostinil valutata nel trial di fase 3 è stata anche in grado di fornire un tale beneficio a pazienti che assumevano ancora altri farmaci, “posizionandolo in modo unico nel panorama terapeutico dell’IPF,” ha aggiunto Ruiz.
La FDA di solito richiede che due studi di Fase 3 abbiano successo per questa malattia, e United sta conducendo un altro studio chiamato TETON-1 che dovrebbe avere i risultati nella prima metà del prossimo anno. Mentre TETON-2 è stato uno studio internazionale condotto a livello globale, TETON-1 ha arruolato pazienti negli Stati Uniti e in Canada.
I dati di ieri aumentano significativamente la probabilità che entrambi gli studi risultino positivi, secondo l’analista di TD Cowen Joseph Thome. Se TETON-1 si concluderà con un altro successo e Tyvaso sarà approvato, le sue vendite globali di picco nell’IPF potrebbero raggiungere i 2,3 miliardi di dollari, stima Thome.
Il commento dell’azienda e dei clinici
“È un profondo orgoglio testimoniare il potere dell’innovazione scientifica realizzato per i pazienti bisognosi,” ha dichiarato Martine Rothblatt, Presidente e Amministratore Delegato di United Therapeutics. “Il successo di TETON-2 conferma il potere anti-fibrotico di della soluzione inalatoria di treprostinil. Abbiamo ridato una nuova speranza per i pazienti con IPF e le loro famiglie.”
“Questi dati estremamente positivi sono suggestivi dei potenziali benefici della soluzione inalatoria di treprostinil per i pazienti con IPF,” ha aggiunto Peter Smith, Vicepresidente Senior, Sviluppo Prodotti di United Therapeutics e responsabile del programma globale TETON. “Siamo profondamente grati a tutti i pazienti che hanno partecipato a questo importante studio e ai ricercatori la cui dedizione ha reso possibile questo studio. I risultati ottenuti fanno ben sperare in un miglioramento del trattamento dell’IPF, estendendo nuove opportunità ad una popolazione di pazienti molto più ampia rispetto al passato.”
“Come clinici, assistiamo in prima persona al devastante impatto dell’IPF, con terapie limitate da offrire a questi pazienti vulnerabili sotto le nostre cure,” ha dichiarato Steven D. Nathan, dell’Inova Fairfax Hospital e Presidente del Comitato Direttivo TETON. “I trattamenti esistenti per l’IPF offrono ancora oggi solo benefici modesti, spesso con effetti collaterali di difficile trattamento. Questi risultati rappresentano un grande passo avanti, dandoci speranza di migliorare gli outcome nei pazienti che hanno disperatamente bisogno di opzioni migliori. Questi risultati inequivocabilmente positivi hanno incluso endpoint non raggiunti nei precedenti studi clinici di fase 3 sull’IPF — incluso, in particolare, una differenza nella qualità della vita. È anche notevole che la maggior parte dei pazienti fosse già in terapia anti-fibrotica standard, il che rende questi risultati ancora più impressionanti. Siamo particolarmente entusiasti per i nostri pazienti, poiché questi risultati offrono nuove speranze di cura”.
Prossimi step regolatori
United Therapeutics intende utilizzare i dati sia dallo studio TETON-2 sia dallo studio in corso TETON-1 per istruire una domanda supplementare di nuova autorizzazione (sNDA) presso la FDA, al fine di aggiungere l’IPF alle indicazioni in etichetta per la soluzione inalatoria di treprostinil.
L’azienda prevede di incontrare la FDA prima della fine dell’anno per discutere le modalità con le quali accelerare il processo di revisione regolatoria quando i risultati di TETON-1 saranno disponibili.
La lettura dei dati di TETON-1 è prevista per la prima metà del 2026. Sia la FDA sia l’Agenzia Europea per i Medicinali hanno concesso la designazione di farmaco orfano per il treprostinil nel trattamento dell’IPF.
Ulteriori risultati dello studio TETON-2 saranno presentati al Congresso della European Respiratory Society ad Amsterdam il 28 settembre 2025.
Fonti di riferimento
1) https://ir.unither.com/press-releases/2025/09-02-2025-120037033
2) Nathan SD et al. Study design and rationale for the TETON phase 3, randomised, controlled clinical trials of inhaled treprostinil in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. BMJ Open Respiratory Research. 2022;9:e001310. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2022-001310