Ipertrigliceridemia severa, olezarsen riduce trigliceridi ed eventi di pancreatite acuta secondo gli studi di fase III CORE e CORE2
Dati di rilievo clinico emergono dagli studi di fase 3 CORE e CORE2, che hanno valutato l’efficacia di olezarsen nei pazienti affetti da ipertrigliceridemia severa (sHTG). I risultati mostrano come questo farmaco sperimentale sia in grado non solo di ridurre drasticamente i livelli di trigliceridi plasmatici, ma anche di abbattere in maniera significativa l’incidenza di pancreatite acuta, una complicanza grave e potenzialmente letale.
L’Fda ha approvato il farmaco nel dicembre dello scorso anno come primo trattamento per la sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), un disturbo che impedisce all’organismo di metabolizzare i grassi, determinando livelli elevati di trigliceridi nel sangue. Questa condizione, spesso sottodiagnosticata, colpisce circa 3.000 persone negli Stati Uniti.
L’azienda prevede di presentare entro l’anno una sNDA (supplemental New Drug Application) alla Fda. Se approvato, olezarsen rappresenterebbe la prima terapia specifica e mirata per ridurre gli attacchi di pancreatite acuta nei pazienti con ipertrigliceridemia severa, una popolazione stimata in oltre 3 milioni di persone negli Stati Uniti, di cui almeno un terzo ad alto rischio.
I due trial
CORE e CORE2 sono studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, che hanno coinvolto pazienti adulti con trigliceridi ≥500 mg/dL nonostante terapia standard. I partecipanti hanno ricevuto olezarsen (50 mg o 80 mg) o placebo, con somministrazione sottocutanea ogni quattro settimane per 12 mesi. L’endpoint primario era la variazione percentuale dei trigliceridi a 6 mesi; endpoint secondario chiave era la riduzione degli eventi di pancreatite acuta a 12 mesi.
I dati principali
Nei due studi, che hanno arruolato complessivamente quasi 1.100 pazienti, olezarsen ha determinato una riduzione dei trigliceridi a digiuno del 63-73% a seconda dei dosaggi, nettamente superiore a quella ottenuta con placebo (1%).
Ancora più rilevante è la riduzione degli eventi di pancreatite acuta, osservata per la prima volta in maniera statisticamente robusta in questa popolazione: i pazienti trattati hanno mostrato un rischio drasticamente inferiore rispetto al gruppo placebo.
Il farmaco ha confermato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con eventi avversi generalmente lievi e per lo più rappresentati da reazioni locali al sito di iniezione.
Secondo Sam Tsimikas, vicepresidente per lo sviluppo cardiovascolare globale di Ionis, i dati sono “rivoluzionari”, in quanto olezarsen rappresenta la prima terapia capace di ridurre gli attacchi di pancreatite acuta nei pazienti con sHTG. Nonostante modifiche dello stile di vita e trattamenti ipolipemizzanti convenzionali, infatti, questi pazienti rimangono esposti a livelli estremamente elevati di trigliceridi (spesso superiori a 1000 mg/dL) e al rischio di episodi di pancreatite non prevedibili.
L’amministratore delegato di Ionis, Brett P. Monia, ha sottolineato come questi risultati consolidino la possibilità di introdurre un nuovo standard terapeutico per una popolazione di pazienti ancora oggi priva di soluzioni efficaci.
Meccanismo d’azione
Olezarsen è una terapia sperimentale basata su RNA, progettata per ridurre la produzione epatica di apoC-III, una proteina chiave nel metabolismo dei trigliceridi. L’inibizione di apoC-III consente una più efficace clearance dei trigliceridi, riducendone drasticamente i livelli plasmatici.