Ipercolesterolemia: l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha validato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per obicetrapib
L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha validato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per obicetrapib, un inibitore selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), e per la combinazione a dose fissa obicetrapib/ezetimibe come trattamento aggiuntivo alla dieta nei pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista che non raggiungono i target di colesterolo LDL con la dose massima tollerata di una statina, o che risultano intolleranti o con controindicazioni alle statine.
La validazione conferma che entrambe le domande sono complete e segna l’avvio del processo di revisione centralizzata da parte di EMA.
“Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello mondiale, con circa 17,9 milioni di decessi ogni anno. Nonostante la disponibilità di numerose terapie ipolipemizzanti, i decessi correlati alle patologie cardiovascolari continuano ad aumentare e molti pazienti non raggiungono i target di colesterolo LDL raccomandati dalle linee guida. I pazienti e i loro medici hanno bisogno di opzioni aggiuntive”, ha dichiarato Elcin Barker Ergun, CEO di Menarini Group. “Se approvato, obicetrapib potrebbe rappresentare un’opzione orale efficace e sicura per i pazienti con ipercolesterolemia. Siamo pronti a collaborare con l’Agenzia per portare questa nuova terapia ai pazienti che ne hanno necessità”.
Evidenze cliniche a supporto
Obicetrapib: la domanda è supportata dai risultati degli studi di fase 3 BROOKLYN (NCT05425745) e BROADWAY (NCT05142722), che hanno dimostrato una riduzione significativa del colesterolo LDL rispetto a placebo, in aggiunta alle terapie ipolipemizzanti massime tollerate.
Obicetrapib/ezetimibe: la richiesta è supportata dallo studio di fase 3 TANDEM (NCT06005597), che ha mostrato un beneficio superiore rispetto a placebo, ezetimibe 10 mg o obicetrapib 10 mg in monoterapia.
I trial BROADWAY e TANDEM sono stati pubblicati rispettivamente sul New England Journal of Medicine e su The Lancet. Inoltre, è in corso lo studio di fase 3 PREVAIL, avviato nel marzo 2022, che arruola oltre 9.500 pazienti per valutare la capacità di obicetrapib di ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori. Il reclutamento si è concluso nell’aprile 2024.
Informazioni su obicetrapib
Obicetrapib è un inibitore orale di nuova generazione della CETP, a basso dosaggio e somministrazione una volta al giorno, sviluppato per ridurre i livelli di colesterolo LDL e prevenire eventi cardiovascolari avversi maggiori. Attualmente oltre 100 milioni di persone nel mondo non raggiungono i target di colesterolo LDL con le terapie standard disponibili.
Nei trial di fase 3, obicetrapib in monoterapia o in combinazione con ezetimibe ha mostrato una riduzione significativa del colesterolo LDL e un profilo di sicurezza favorevole
Background sugli inibitori della CETP
Gli inibitori della CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) sono farmaci sviluppati con l’obiettivo di ridurre il colesterolo LDL e aumentare l’HDL, interferendo con la proteina che trasferisce esteri del colesterolo tra HDL e altre lipoproteine.
Negli ultimi 20 anni, diverse molecole sono state sviluppate (torcetrapib, dalcetrapib, evacetrapib, anacetrapib). Tuttavia, quasi tutti i programmi clinici sono falliti, per motivi differenti:
Torcetrapib: effetti off-target (aumento della pressione arteriosa e aldosterone), che hanno annullato i benefici cardiovascolari → studio ILLUMINATE interrotto.
Dalcetrapib: aumento HDL ma scarsa riduzione del LDL, quindi beneficio clinico minimo.
Evacetrapib: nonostante una buona riduzione del LDL, nello studio ACCELERATE non ha mostrato riduzione degli eventi cardiovascolari.
Anacetrapib: nello studio REVEAL ha dimostrato una modesta riduzione del rischio cardiovascolare, ma la molecola si accumulava nel tessuto adiposo e la sua sicurezza a lungo termine era dubbia → non sviluppata commercialmente.
Perché obicetrapib è diverso
Obicetrapib è considerato un inibitore CETP di nuova generazione, con caratteristiche che lo distinguono dai predecessori:
Alta potenza sulla riduzione del colesterolo LDL: a basse dosi (10 mg/die), riduce LDL del 40–50% in aggiunta a statine (BROOKLYN e BROADWAY trial)
Azione più bilanciata: non si limita ad aumentare l’HDL, ma agisce in modo più selettivo, migliorando il profilo lipoproteico complessivo (LDL, ApoB, non-HDL, Lp(a)).
Profilo di sicurezza più favorevole: finora non sono emersi segnali di aumento della pressione arteriosa, disfunzioni ormonali o accumulo tissutale come con i precedenti CETP inhibitors.
Somministrazione orale a basso dosaggio: una sola compressa al giorno, con minore variabilità interindividuale.
Combinazione con ezetimibe: permette di potenziare ulteriormente la riduzione di LDL, con meccanismi complementari.