La corsa allo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci per l’obesità ha finora premiato semaglutide e tirzepatide di Novo Nordisk ed Eli Lilly, ma è anche costellata da tentativi che non sono andati a buon fine
La corsa allo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci per l’obesità ha finora premiato semaglutide e tirzepatide di Novo Nordisk ed Eli Lilly e diversi altri candidati farmaci hanno mostrato interessanti prospettive, ma è anche costellata da tentativi che non sono andati a buon fine.
Il mercato dell’obesità, enorme e in rapida crescita, si stima che potrebbe raggiungere la sbalorditiva cifra di 150 miliardi di dollari entro il 2035. Nel corso degli anni diverse aziende, grandi e piccole, hanno tentato senza successo di portare i loro farmaci contro l’obesità oltre la fase di sperimentazione clinica, incontrando diversi ostacoli come problemi di sicurezza e la mancanza di un elemento distintivo in un settore altamente competitivo.
Diverse molecole in passato considerate promettenti nel campo dell’obesità, alla fine non hanno dato i risultati sperati.
Terns Pharmaceuticals si ritira dalla corsa all’obesità
La compagnia biotech Terns Pharmaceuticals, con sede in California, aveva suscitato molto interesse nel settembre 2024, quando in uno studio di fase I il GLP-1 agonista orale sperimentale TERN-601 aveva mostrato una riduzione del peso del 5% dopo 28 giorni, in virtù del quale gli analisti lo misero sullo stesso piano di orforglipron di Eli Lilly, che da allora è diventato uno dei candidati orali per l’obesità più seguiti.
Tuttavia, quasi un anno dopo, Terns si è ufficialmente ritirata dalla corsa all’obesità e ha abbandonato ulteriori investimenti non solo su TERN-601, ma sull’intera pipeline metabolica, con l’intenzione di cedere le altre attività per la perdita di peso a potenziali partner.
Danuglipron fermato da Pfizer per problemi di sicurezza
Nel giugno 2023, Pfizer ha scelto danuglipron rispetto al suo altro agonista del recettore del GLP-1 lotiglipron, che aveva mostrato preoccupanti segni di tossicità epatica negli studi in fase iniziale e intermedia. Tuttavia anche danuglipron ha presto incontrato delle difficoltà. Nel dicembre 2023 è stata abbandonata la somministrazione due volte al giorno del farmaco a causa di effetti collaterali che, anche se lievi e coerenti con quelli della classe, si sono verificati a tassi molto elevati. Fino al 73% dei pazienti in uno studio di fase IIb ha sviluppato nausea e oltre il 50% ha abbandonato la sperimentazione.
Nonostante questo lo sviluppo non si è fermato. Nel luglio 2024 l’azienda ha comunicato l’intenzione di procedere con un regime in singola somministrazione giornaliera, ritenuto dagli analisti un tentativo in extremis per poter restare nel settore della perdita di peso. Alla fine, dopo aver rilevato un potenziale segnale di danno epatico, Pfizer ha deciso di interrompere completamente le attività su danuglipron ad aprile. Di recente l’azienda ha fermato lo sviluppo anche di un altro agente, il GLP-1 agonista PF-06954522, restando senza candidati per la perdita di peso.
Roche elimina CT-173 derivante dall’acquisizione di Carmot
Nel dicembre 2023, Roche ha investito 2,7 miliardi di dollari per acquisire Carmot Therapeutics, che le avrebbe consentito un accesso nel mercato della perdita di peso grazie a CT-388, un agonista iniettivo del GLP-1/GIP. Pochi mesi dopo, nel maggio 2024, la pubblicazione dei dati positivi di fase I per ha evidenziato una riduzione del 18,8% del peso corporeo a 24 settimane rispetto al placebo, con tutti i pazienti trattati che hanno perso oltre il 5% del loro peso.
Tuttavia due anni dopo, nel luglio 2025, Roche ha incontrato un ostacolo quando ha ritirato l’agente CT-173, anch’esso ottenuto da Carmot, dopo aver deciso che non sarebbe stato in grado di competere nel panorama attuale. CT-173 favorisce la perdita di peso imitando l’ormone PYY (Peptide YY, una molecola chiave nel controllo dell’appetito e della digestione), che nell’intestino aiuta a ridurre l’appetito e a modulare la motilità gastrica. I dati preclinici di settembre 2024 hanno dimostrato che, se utilizzato insieme a CT-388, CT-173 aiutava i modelli murini a superare i plateau di perdita di peso, rallentando al contempo la ripresa del peso dopo l’interruzione del trattamento.
Nonostante la perdita di un asset, per assicurarsi un portafoglio di prodotti potenzialmente competitivi per l’obesità, Roche ha pagato a Zealand Pharma 1,65 miliardi di dollari in anticipo per collaborare allo sviluppo dell’analogo dell’amilina petrelintide. I partner prevedono di testare il candidato farmaco come monoterapia e come parte di un regime combinato con CT-388.
Amgen si concentra su MariTide e interrompe precocemente AMG 786
Gran parte dell’attenzione sul programma di Amgen per l’obesità si è concentrata sul promettente agente di nuova generazione MariTide (maridebart cafraglutide), una molecola bispecifica che attiva il recettore del GLP-1 bloccando al contempo la via del GIP.
I risultati di fase II a novembre 2024 non sono stati entusiasmanti, dato che a 52 settimane il farmaco ha ridotto il peso corporeo in media fino al 20%, attestandosi al limite inferiore dell’intervallo atteso dagli investitori. L’azienda sta comunque procedendo con la seconda parte di questo studio clinico di fase intermedia sull’obesità, i cui dati sono attesi per la seconda metà del 2025.
È stato invece arrestato lo sviluppo di AMG 786, il cui profilo terapeutico non è stato giudicato adeguato a competere con gli altri farmaci della classe.
Stop al candidato azelaprag da parte di BioAge
Nel giugno 2024 la compagnia biotech californiana BioAge Labs ha presentato dati preclinici incoraggianti per la sua molecola di punta, azelaprag, un agonista del recettore dell’apelina, un neuropeptide prodotto e rilasciato dal tessuto adiposo che, agendo sulle malattie metaboliche come l’obesità, può ridurre l’insulino-resistenza e il peso corporeo.
Al congresso 2024 dell’American Diabetes Association, BioAge ha riferito che l’aggiunta di azelaprag a tirzepatide ha quasi raddoppiato la perdita di peso in un modello murino di obesità e ha riportato gli animali alla stessa composizione corporea dei controlli magri. Un mese dopo il farmaco sperimentale è stato utilizzato nell’uomo nello studio di fase II STRIDES per l’obesità.
Nel dicembre 2024, l’azienda ha interrotto la sperimentazione clinica a metà fase dopo aver rilevato transaminite epatica (livelli elevati di enzimi epatici indicativi di danno o infiammazione dell’organo) in 11 pazienti trattati con azelaprag, rispetto a nessuno di quanti avevano ricevuto solo tirzepatide. A gennaio 2025 lo sviluppo del farmaco è stato interrotto definitivamente.
La ricerca in questo settore non si è tuttavia arrestata. Dal targeting del recettore dell’apelina, BioAge è ora passata al blocco della segnalazione NLRP3, che è stata collegata all’infiammazione cronica di basso grado tipica dell’obesità. Per testare il principale candidato NLRP3, BGE-102, nella seconda metà del 2025 è previsto l’avvio di uno studio di fase I con dati iniziali entro la fine dell’anno.
Boehringer Ingelheim abbandona lo sviluppo di BI 1820237
Come Roche, Boehringer Ingelheim si è rivolta alla danese Zealand Pharma per sviluppare una pipeline per la perdita di peso. La collaborazione ha portato al candidato survodutide, che ora rappresenta il pilastro dell’azienda contro l’obesità. Lo sviluppo di survodutide, un doppio agonista GLP-1/glucagone, è attualmente in fase avanzata di sviluppo per l’obesità e la steatoepatite associata a disfunzione metabolica. I trial SYNCHRONIZE-1 e SYNCHRONIZE-2 per l’obesità sono stati entrambi avviati nel 2023 e dovrebbero essere completati nel 2026.
In precedenza, nel 2017, la farmaceutica tedesca aveva investito nella compagnia danese Gubra per potenziare la sua pipeline di farmaci contro l’obesità avendo accesso a una serie di nuove terapie peptidiche, tra le quali l’agonista del recettore del neuropeptide Y poi denominato BI 1820237. Uno studio di fase I in uomini sovrappeso, sia in monoterapia che in combinazione con liraglutide, ha mostrato nel 2023 che il principio attivo riduceva l’apporto energetico e rallentava lo svuotamento gastrico, supportando ulteriori ricerche.
Una pubblicazione dell’ottobre 2024 ha confermato i benefici di BI 1820237 in aggiunta a liraglutide, ma ha anche evidenziato tassi elevati di tossicità, con il 39% dei pazienti che ha manifestato effetti collaterali, prevalentemente di natura gastrointestinale. Nello stesso mese Boehringer ha deciso di interrompere lo sviluppo di BI 1820237 senza fornire il motivo specifico dell’interruzione. Sono in corso altri tre programmi nell’ambito dell’accordo del 2017, tra cui un triplo agonista potenzialmente first-in-class per l’obesità.