Ivonescimab in combinazione con carboplatino/pemetrexed offre un vantaggio clinicamente rilevante in termini di progression-free survival (PFS) rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con NSCLC
Nuove analisi dello studio globale di fase III HARMONi confermano che ivonescimab (anticorpo bispecifico PD-1/VEGF) in combinazione con carboplatino/pemetrexed offre un vantaggio clinicamente rilevante in termini di progression-free survival (PFS) rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con NSCLC non squamoso EGFR-mutato progrediti dopo TKI di terza generazione.
Resta invece non statisticamente significativo – pur favorevole – il segnale in overall survival (OS), aspetto che potrebbe pesare sul percorso regolatorio negli Stati Uniti, alla luce della nuova normativa che dovrebbe entrare in vigore in tempi brevi.
Ivonescimab combina il blocco del checkpoint PD-1 con l’inibizione dell’angiogenesi VEGF, puntando a potenziare la risposta immunitaria antitumorale e, al contempo, a normalizzare il microambiente vascolare per migliorare penetrazione e attività della terapia. In una malattia in cui, dopo il fallimento del TKI, la chemio resta lo standard ma con benefici limitati, l’aggiunta del bispecifico post-TKI appare una strategia logica per prolungare il controllo e rinforzare le risposte.
Disegno e popolazione
HARMONi ha arruolato 438 pazienti in tutto il mondo (circa 40% in Nord America/Europa), con NSCLC avanzato/metastatico EGFR-sensibile (delezione esone 19 o L858R) e progressione a un TKI di 3ª generazione. Randomizzazione 1:1 a:
• ivonescimab 20 mg/kg q3 settimane + carboplatino AUC5 + pemetrexed 500 mg/m² (4 cicli) → mantenimento con pemetrexed,
• placebo + lo stesso regime di chemio/mantenimento.
Stratificazione per metastasi cerebrali (presenti in ~25%). Coprimari: PFS e OS (valutazione IRRC, RECIST 1.1). Secondari: ORR, DOR, sicurezza.
Efficacia: PFS superiore e risposte più durature
Con follow-up mediano 22,3 mesi, la PFS mediana è stata 6,8 mesi con ivonescimab + chemio (n=172) vs 4,4 mesi con sola chemio (n=173), HR 0,52 (IC 95% 0,41–0,66; p<0,0001). Le PFS-rate erano 54,0% vs 34,7% a 6 mesi e 25,4% vs 8,3% a 12 mesi.
Anche le risposte hanno favorito la combinazione: ORR ~45% vs 34%, con DCR 84% vs 73% e DURATA della risposta (DOR) mediana 7,6 vs 4,2 mesi (IRRC). Dati coerenti con i primi report: il rischio di progressione/morte risultava ridotto di circa il 48–50% rispetto alla sola chemioterapia.
Controllo delle metastasi cerebrali
Il beneficio è apparso omogeneo nei sottogruppi, con possibile maggiore vantaggio nei pazienti con metastasi cerebrali. Nel complesso, gli autori hanno sottolineato che gli esiti sono coerenti indipendentemente dallo stato cerebrale e dalla regione geografica, suggerendo un effetto sistemico e intracranico del bispecifico PD-1/VEGF quando integrato con il backbone platino-pemetrexed.
OS: segnale favorevole ma non significativo
Con follow-up complessivo 29,7 mesi, l’OS mediana è stata 16,8 mesi con ivonescimab vs 14,0 mesi con placebo (HR 0,79; IC 95% 0,62–1,01; p=0,057). Il trend è dunque positivo ma non significativo, un punto critico laddove le autorità regolatorie – in particolare la FDA – abbiano espresso l’attesa di un beneficio OS chiaro per l’approvazione. Da notare che il trial gemello HARMONi-A (Cina) ha riportato un successo in OS, dopo aver già dimostrato un robusto guadagno in PFS, risultato che ha supportato l’approvazione locale; resta tuttavia dibattuta la trasferibilità dei dati cinesi a popolazioni globali.
Sicurezza: profilo gestibile, attenzione a tossicità immuno- e VEGF-correlate
Gli eventi avversi correlati al trattamento (qualsiasi grado) sono stati 95,0% con ivonescimab vs 93,1% con placebo; gli eventi di grado ≥3 50,0% vs 42,2%, gli eventi seri 28,0% vs 15,1%. Le interruzioni del biologico/placebo per tossicità si sono verificate nel 7,3% vs 5,0%; i decessi correlati sono stati rari (1,8% vs 2,3%).
Tra le tossicità ematologiche più comuni (qualsiasi grado; ≥3 in parentesi): anemia 49,1% (10,1%) vs 56,4% (12,4%); leucopenia 45,0% (12,8%) vs 44,0% (11,0%); neutropenia 42,7% (19,3%) vs 42,2% (16,5%); piastrinopenia 32,6% (12,4%) vs 28,0% (6,4%).
Come atteso per il doppio bersaglio PD-1/VEGF, si sono osservate irAE ≥3 nel 9,6% vs 6,0% e tossicità VEGF-correlate ≥3 nel 7,3% vs 3,2% (in particolare proteinuria 13,8% [≥3 0,9%], ipertensione 13,3% [≥3 3,7%], emorragie 10,6% [≥3 0,9%]). Nel complesso, il profilo di sicurezza è risultato in linea con i meccanismi d’azione e generalmente gestibile in centri esperti, a fronte del guadagno di PFS e della maggior durata delle risposte.
Messaggio pratico e prospettive
Per l’oncologo toracico, HARMONi suggerisce che, dopo progressione a TKI di 3ª generazione, l’aggiunta di un PD-1/VEGF bispecifico alla chemio platino-pemetrexed possa alzare l’asticella del controllo di malattia, prolungare la PFS e stabilizzare le risposte, con segnali favorevoli anche nel controllo intracranico.
La mancata significatività dell’OS nel dataset globale impone prudenza nelle conclusioni e potrà richiedere follow-up più lungo, analisi di sottogruppo e – verosimilmente – conferme in ulteriori contesti o studi.
Sul piano regolatorio, il confronto tra la robusta PFS e l’OS borderline sarà centrale. In attesa di chiarimenti dalle agenzie, i dati presentati delineano ivonescimab come opzione promettente per il post-TKI, soprattutto nei pazienti con alto rischio di coinvolgimento cerebrale o malattia aggressiva, quando l’obiettivo clinico è guadagnare tempo di controllo e prolungare la durata della risposta con un profilo di tossicità gestibile.
Goldman JW, Passaro A, Laskin J, et al. Ivonescimab vs placebo plus chemo, phase 3 in patients with EGFR+ NSCLC progressed with 3rd gen EGFR-TKI treatment: HARMONi. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain. Abstract 4808.