Secondo nuovi studi, l’anticorpo anti-CD40 ianalumab apre nuove prospettive nel trattamento della porpora trombocitopenica immune
Novartis ha annunciato oggi i risultati positivi di VAYHIT2, uno studio di fase III che ha valutato l’efficacia di ianalumab più eltrombopag in pazienti affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP) precedentemente trattati con corticosteroidi. Rispetto al placebo più eltrombopag, ianalumab più eltrombopag ha prolungato significativamente il tempo al fallimento del trattamento (TTF), l’endpoint primario che valuta per quanto tempo i pazienti mantengono livelli piastrinici sicuri durante e dopo il periodo di trattamento.
Ianalumab è oggetto di studio anche in altre malattie autoimmuni guidate dalle cellule B, compresi studi di fase III in corso nella ITP di prima linea e nella seconda e successive linee di anemia emolitica autoimmune calda, con risultati attesi nel 2026.
Background: la porpora trombocitopenica immune
La porpora trombocitopenica immune (ITP) è una rara malattia autoimmune caratterizzata da una riduzione persistente o ricorrente della conta piastrinica (<100.000/µL), dovuta alla combinazione di aumentata distruzione mediata da autoanticorpi e ridotta produzione midollare. L’attivazione aberrante dei linfociti B e T comporta perdita della tolleranza immunologica e sintesi di autoanticorpi diretti contro antigeni piastrinici. Dal punto di vista clinico, i pazienti possono presentare un ampio spettro di manifestazioni: dalle petecchie ed ecchimosi fino a emorragie gravi, come quelle gastrointestinali o intracraniche, potenzialmente fatali.
Al di là del rischio emorragico, l’ITP condiziona la qualità della vita a causa di astenia cronica, ansia per le fluttuazioni della conta piastrinica e necessità di controlli e terapie ripetute. I trattamenti di prima linea comprendono corticosteroidi e immunoglobuline; nei casi refrattari si ricorre a immunosoppressori, splenectomia o agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA). Tuttavia, una parte consistente dei pazienti non ottiene risposte durature, rendendo necessarie nuove strategie terapeutiche più selettive e meglio tollerate.
Ianalumab: meccanismo d’azione e razionale biologico
Ianalumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CD40, un checkpoint immunologico fondamentale nell’attivazione dei linfociti B e nella produzione di autoanticorpi. L’interazione CD40/CD40L favorisce la sopravvivenza dei linfociti B autoreattivi, contribuendo alla patogenesi di diverse malattie autoimmuni, tra cui l’ITP.
Il blocco del CD40 da parte di ianalumab interrompe questo segnale, riducendo la proliferazione e l’attività dei linfociti B, con conseguente calo della produzione di autoanticorpi anti-piastrinici. Il meccanismo è quindi disease-modifying, a differenza degli agonisti del recettore TPO che stimolano la megacariopoiesi senza intervenire direttamente sui processi autoimmunitari.
Lo studio VAYHIT2: disegno e risultati
Lo studio di fase 3 VAYHIT2 ha arruolato pazienti con ITP persistente o cronica non responsiva ai corticosteroidi. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ianalumab o placebo, in associazione a eltrombopag, agonista del recettore TPO già utilizzato nella pratica clinica.
L’endpoint primario era la durata del mantenimento di una conta piastrinica sicura, parametro clinicamente rilevante per ridurre il rischio emorragico. I risultati hanno dimostrato che i pazienti trattati con ianalumab mantenevano più a lungo valori piastrinici adeguati rispetto al gruppo placebo. Inoltre, l’endpoint secondario principale – la proporzione di pazienti con risposta piastrinica sostenuta a sei mesi – è stato raggiunto con tassi significativamente più elevati nel braccio sperimentale.
Un elemento innovativo è rappresentato dallo schema terapeutico: quattro infusioni mensili. Questo approccio potrebbe ridurre l’onere terapeutico e la necessità di trattamenti continuativi, offrendo ai pazienti periodi prolungati di stabilità clinica.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza osservato nello studio è risultato coerente con quanto già noto dalle fasi precedenti di sviluppo clinico. Non sono emersi nuovi segnali di tossicità significativi, e gli eventi avversi riportati erano gestibili e di gravità moderata. Questo dato è particolarmente rilevante in una popolazione di pazienti spesso già esposta a regimi immunosoppressivi complessi e di lunga durata.
Implicazioni cliniche e prospettive future
I risultati del VAYHIT2 suggeriscono che ianalumab possa offrire un nuovo approccio terapeutico mirato nell’ITP refrattaria, capace di agire sui meccanismi immunologici alla base della malattia e non solo sui sintomi ematologici. Il fatto che il farmaco sia stato designato come Orphan Drug sia dalla FDA che dall’EMA sottolinea il riconoscimento ufficiale dell’elevato bisogno clinico insoddisfatto in quest’area.
I dati completi dello studio saranno presentati in un congresso scientifico e sottoposti alle autorità regolatorie entro il 2027, insieme ai risultati di un trial di prima linea attualmente in corso. Oltre all’ITP, ianalumab è in fase di valutazione anche per altre patologie autoimmuni, come la sindrome di Sjögren e il lupus eritematoso sistemico, ampliando ulteriormente il potenziale impatto di questa molecola nella pratica clinica.
Conclusioni
Lo studio VAYHIT2 rappresenta un passaggio rilevante nella ricerca di terapie innovative per l’ITP. Ianalumab (anticorpo monoclonale anti-CD40) ha dimostrato di prolungare il controllo della malattia con un profilo di sicurezza favorevole e un regime di somministrazione potenzialmente più pratico. Questi dati aprono la strada a un futuro in cui l’ITP potrà essere gestita non solo con strategie ematologiche di supporto, ma con farmaci mirati a modulare i processi immunologici alla base della patologia.
Fonti bibliografiche
• Novartis. Ianalumab Phase III trial VAYHIT2 in primary immune thrombocytopenia meets primary endpoint (2024). Disponibile su: Novartis.com
• Provan D, Newland AC. Current and emerging treatment options for immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol. 2023;14:20406207231154715. PMID: 36864327
• Bussel JB, et al. Immune Thrombocytopenia: Pathophysiology and Emerging Therapies. Blood Rev. 2023;57:101007. doi:10.1016/j.blre.2023.101007
• FDA. Orphan Drug Designations and Approvals. Disponibile su: FDA Orphan Drug Database
• EMA. Orphan Designation Overview. Disponibile su: EMA