Per il trattamento dell’obesità, i GLP-1 agonisti sono una terapia ampiamente consolidata e presto dovrebbero essere disponibili anche in versione orale
Per il trattamento dell’obesità, i GLP-1 agonisti sono una terapia ampiamente consolidata e presto dovrebbero essere disponibili anche in versione orale, in virtù dell’efficacia mostrata negli studi di fase III. La maggiore facilità d’uso potrebbe ampliare la platea degli utilizzatori, senza tuttavia risolvere i limiti delle attuali terapie iniettive.
Molti pazienti provano resistenze psicologiche verso le iniezioni croniche, anche se poco dolorose. Una compressa quotidiana può sembrare più “naturale” e facilmente integrabile nella routine, con un impatto positivo sull’aderenza a lungo termine. Questo potrebbe allargare la platea di persone disposte ad intraprendere e mantenere un trattamento farmacologico per il peso.
Diversi analisti prevedono che il mercato degli agonisti del GLP-1 raggiungerà i 100 miliardi di dollari all’anno entro il 2030, con alcune variazioni: GlobalData entro il 2033, Goldman Sachs entro il 2030, altri raggiungeranno i 125-158 miliardi di dollari entro l’inizio degli anni ’30. UBS prevede che la parte relativa al trattamento dell’obesità rappresenterà 90 miliardi di dollari su un mercato di 150 miliardi di dollari entro il 2029, alimentata dalla diffusione delle pillole orali.
.Morgan Stanley prevede un mercato globale dei farmaci dimagranti da 150 miliardi di dollari entro il 2035, con l’arrivo di nuovi agenti orali
Semaglutide orale vs placebo nello studio OASIS 1
Lo studio OASIS 1 è stato uno dei primi a valutare l’efficacia della semaglutide orale ad alto dosaggio (50 mg al giorno) nel trattamento dell’obesità, in persone adulte senza diabete di tipo 2. Si tratta di uno studio clinico di fase III, condotto con un disegno rigoroso: randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. La durata è stata di 68 settimane e ha coinvolto 667 partecipanti, tutti con un indice di massa corporea (BMI) pari o superiore a 30, oppure di almeno 27 in presenza di comorbidità legate al peso. I soggetti sono stati divisi in due gruppi: uno ha ricevuto la semaglutide orale, l’altro un placebo, entrambi accompagnati da consigli e supporto per migliorare lo stile di vita.
L’obiettivo principale era duplice: misurare da un lato la riduzione percentuale del peso corporeo medio rispetto all’inizio dello studio, e dall’altro la quota di partecipanti che riusciva a perdere almeno il 5% del proprio peso dopo circa un anno e tre mesi di trattamento.
I risultati sono stati molto netti. Chi assumeva semaglutide ha perso in media circa il 15% del proprio peso corporeo, contro una riduzione di poco superiore al 2% nel gruppo placebo. Se si considerano solo i pazienti che hanno seguito perfettamente il trattamento, la perdita media saliva addirittura al 17%, mentre nel gruppo placebo restava attorno all’1-2%. Anche guardando alle diverse soglie di calo ponderale, le differenze sono state impressionanti: circa l’85% delle persone trattate con semaglutide ha perso almeno il 5% del proprio peso, contro solo il 26% nel gruppo di controllo. Due terzi hanno perso almeno il 10%, oltre la metà ha raggiunto una riduzione del 15% e circa un terzo ha superato addirittura il 20% del peso iniziale, risultati che con un placebo sono stati quasi assenti.
Per quanto riguarda la sicurezza, la maggior parte dei partecipanti ha riportato qualche effetto indesiderato, più frequentemente tra coloro che assumevano il farmaco. Si trattava soprattutto di disturbi gastrointestinali come nausea, diarrea o dolori addominali, in genere di intensità lieve o moderata. Complessivamente, però, il profilo di tollerabilità è risultato simile a quello già osservato con le formulazioni iniettabili della semaglutide e con altri farmaci della stessa classe (agonisti del recettore GLP-1).
In conclusione, lo studio OASIS 1 ha dimostrato che la somministrazione orale quotidiana di semaglutide a 50 mg, associata a interventi sullo stile di vita, è in grado di produrre una perdita di peso marcata e clinicamente significativa negli adulti con sovrappeso o obesità, in assenza di diabete. Si tratta di un risultato molto rilevante, perché mostra che una terapia orale può raggiungere effetti paragonabili a quelli delle formulazioni iniettive già utilizzate, offrendo quindi una potenziale alternativa più semplice e accettabile per molti pazienti.
Orforglipron orale vs placebo nello studio ATTAIN-1 e 2
Lo studio di fase III ATTAIN-1 ha arruolato 3.127 adulti con obesità (BMI ≥ 30) o sovrappeso (BMI ≥ 27) con almeno una comorbilità correlata al peso (ipertensione, dislipidemia, OSA o malattie cardiovascolari), ma senza diabete. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere orforglipron, un GLP-1 agonista sperimentale a piccola molecola in mono somministrazione orale giornaliera, alle dosi di 6 mg, 12 mg o 36 mg, oppure un placebo. Tutti i gruppi hanno ricevuto una consulenza su un’alimentazione sana e un’attività fisica regolare.
Dopo 72 settimane i pazienti trattati con orforglipron al dosaggio più elevato (36 mg) hanno perso in media il 12,4% del peso corporeo (-12,4 kg) rispetto allo 0,9% (-1 kg) con il placebo (endpoint primario) e in questo gruppo di trattamento attivo il 59,6% ha perso almeno il 10% del peso e il 39,6% almeno il 15% (un endpoint secondario chiave).
In aggiunta al calo ponderale, l’agente sperimentale ha migliorato anche i marcatori di rischio cardiovascolare nell’analisi aggregata di tutti i dosaggi, tra cui colesterolo LDL, trigliceridi e pressione arteriosa sistolica, mentre il livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità è diminuito del 47,7%.
Il profilo di sicurezza di orforglipron è risultato coerente con quello degli altri farmaci della classe, con effetti avversi prevalentemente di natura gastrointestinale (di entità lieve-moderata) come nausea, vomito, diarrea e stitichezza. I tassi di interruzione del trattamento sono risultati dose-dipendenti, pari al 24,4% nel gruppo trattato con la dose più alta, e relativamente elevati (29,9%) anche con il placebo.
I risultati dello studio di fase III ATTAIN-2 su pazienti con diabete di tipo II e con sovrappeso o obesità, hanno mostrato che tutte e tre le dosi di orforglipron hanno soddisfatto gli endpoint primari e tutti gli endpoint secondari chiave, determinando una significativa perdita di peso, una riduzione significativa dell’emoglobina glicata (HbA1c) e un miglioramento dei fattori di rischio cardiometabolico a 72 settimane.
I pazienti trattati con orforglipron 36 mg per 72 settimane hanno perso in media il 10,5% del peso corporeo, pari a circa 10,4 kg. Nello stesso periodo, il calo ponderale nel gruppo placebo è stato del 2,2% (circa 2,3 kg).
Oltre alla perdita di peso, il trattamento ha anche migliorato il controllo glicemico nei pazienti diabetici. I livelli di HbA1c sono diminuiti dell’1,8% nei pazienti trattati con la dose più alta (36 mg), rispetto allo 0,1% nel gruppo placebo.
La forma orale non risolve le sfide dell’agonismo GLP-1
Stefan Kabisch, ricercatore clinico presso il Dipartimento di Endocrinologia e Medicina del Metabolismo, Campus Benjamin Franklin, Charité-Universitätsmedizin Berlin e German Center for Diabetes Research di Berlino, in Germania, ha descritto i risultati come degni di nota, ma non trasformativi.
«I risultati preliminari sono simili a quelli descritti negli studi con le più recenti terapie iniettive a base di GLP-1, ovvero una perdita di peso media significativa, ampie percentuali della coorte con riduzione ponderale clinicamente significativa di oltre il 10% o più del 15% rispetto al peso basale e ulteriori miglioramenti concomitanti nei fattori di rischio correlati all’obesità, come pressione sanguigna, lipidi nel sangue e livelli di infiammazione» ha affermato.
«La novità è che il principio attivo può essere progettato per funzionare anche sotto forma di compressa» ha aggiunto. «Tuttavia la somministrazione orale non cambierà le principali sfide legate alla perdita di peso basata sul GLP-1. Sappiamo che l’interruzione della terapia porta a un effetto yo-yo e che la massa muscolare diminuisce in una certa misura insieme alla massa grassa. Questo significa che i pazienti che non sono disposti a sottoporsi a una terapia costante con questi farmaci aumenteranno di peso dopo l’interruzione, sostituendo parte dei muscoli con il grasso».
«La novità è che il principio attivo può essere progettato per funzionare anche sotto forma di compressa» ha aggiunto. «Tuttavia la somministrazione orale non cambierà i principali problemi legati alla perdita di peso basata sul GLP-1. Sappiamo che l’interruzione della terapia porta a un effetto yo-yo e che la massa muscolare diminuisce in una certa misura insieme alla massa grassa. Questo significa che i pazienti che non sono disposti a sottoporsi a una terapia a vita con questo farmaco aumenteranno di peso dopo l’interruzione sostituendo i muscoli con il grasso».