Donidalorsen è la prima terapia antisenso per l’angioedema ereditario: efficacia duratura e somministrazione fino a 8 settimane
Food and Drug Administration statunitense ha approvato donidalorsen come trattamento profilattico per la prevenzione degli attacchi di angioedema ereditario (HAE) negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età.
Si tratta della prima terapia a RNA mirata approvata per questa rara e potenzialmente pericolosa malattia genetica, caratterizzata da ricorrenti episodi di gonfiore che possono interessare arti, volto, tratto gastrointestinale e vie respiratorie superiori, con rischio di complicanze fatali. Negli Stati Uniti si stima che circa 7mila persone convivano con l’HAE.
Donidalorsen è un oligonucleotide antisenso che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) della prekallikreina plasmatica (PKK), una proteina chiave nella cascata infiammatoria che porta all’insorgenza degli attacchi. L’azione di questo farmaco consiste nel legarsi all’mRNA della PKK, portando alla sua degradazione. Di conseguenza, i livelli di PKK e di kallikreina plasmatica (PKa) si riducono, inibendo la via del contatto, che è iperattiva nei pazienti con angioedema ereditario (HAE) e che porta alla produzione eccessiva di bradichinina.
Il farmaco è disponibile in formulazione autoiniettabile sottocutanea da 80 mg e si distingue per la possibilità di somministrazione ogni quattro o otto settimane, attualmente l’intervallo più lungo fra le terapie profilattiche disponibili.
Evidenze cliniche e sicurezza. Lo studio OASIS-HAE
L’approvazione si basa sui dati dello studio di fase 3 OASIS-HAE, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.
Dopo 24 settimane di trattamento con somministrazione ogni quattro settimane, donidalorsen ha ridotto del 81% il tasso medio mensile di attacchi rispetto al placebo, con una riduzione che ha raggiunto l’87% a partire dalla seconda dose.
Anche gli episodi di grado moderato-severo si sono ridotti di circa il 90% nello stesso periodo. L’estensione in aperto OASISplus ha confermato l’efficacia nel lungo termine: dopo un anno di trattamento, la riduzione media degli attacchi rispetto al basale ha raggiunto il 94% sia con regime mensile sia con quello bimestrale.
Un dato di particolare interesse proviene dal braccio di switch study dell’OASISplus, che ha coinvolto pazienti già in trattamento con lanadelumab, inibitori della C1-esterasi o berotralstat. Il passaggio a donidalorsen ha determinato un’ulteriore riduzione media degli attacchi del 62% nell’arco di 16 settimane, senza un aumento degli episodi di breakthrough.
Inoltre, l’84% dei pazienti coinvolti ha dichiarato di preferire donidalorsen alla terapia precedente, citando come motivazioni un miglior controllo della malattia, la maggiore praticità di somministrazione e minori reazioni locali.
Il profilo di sicurezza emerso dagli studi clinici è complessivamente favorevole. Gli eventi avversi più comuni, con un’incidenza superiore al 5%, sono stati reazioni nel sito di iniezione, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni urinarie e fastidi addominali. Tuttavia, nelle estensioni in aperto si sono verificati due casi di ipersensibilità grave, inclusa anafilassi, che si sono risolti rapidamente. Per questo motivo, l’etichetta del farmaco include un’avvertenza specifica, anche se secondo Ionis tale segnalazione non dovrebbe incidere in maniera significativa sull’utilizzo.
Panorama teraoeutico
Per l’angioedema ereditario (HAE), esistono diverse opzioni terapeutiche, suddivise in trattamenti per gli attacchi acuti e farmaci per la prevenzione a lungo termine. Ecco una panoramica:
Farmaci somministrati al momento dell’attacco per ridurne la gravità e la durata:
• C1-inibitore (C1-INH): disponibile come concentrato da plasma umano (es. Berinert, Cinryze) o come prodotto ricombinante (es. Ruconest). Ripristina la funzione della proteina C1-INH, carente nei pazienti HAE.
• Icatibant (Fyrazir): antagonista del recettore B2 della bradichinina. Blocca l’azione della bradichinina, responsabile dell’edema
Farmaci per la prevenzione (profilassi)
Questi vengono assunti regolarmente per ridurre la frequenza degli attacchi:
• Lanadelumab (Takhzyro): anticorpo monoclonale che inibisce la callicreina plasmatica.
• Garadacimab (Fabri-Mab): inibisce il fattore XIIa, riducendo la cascata infiammatoria.
• Berotralstat: primo inibitore orale della callicreina, approvato anche in Italia.
• Danazolo: androgeno sintetico che può aumentare i livelli di C1-INH.
L’arrivo di donidalorsen si inserisce in un contesto terapeutico già competitivo: il 2025 ha visto l’approvazione di altri due farmaci profilattici per l’HAE, Ekterly di Kalvista e Andembry di CSL Behring. Sul mercato è già disponibile anche la terapia orale Orladeyo di Biocryst, mentre una terapia di gene editing è in fase avanzata di sperimentazione.
Secondo gli analisti di BMO Capital Markets, la concorrenza potrà limitare il potenziale commerciale di donidalorsen, stimando vendite di picco intorno ai 520 milioni di dollari l’anno. Ionis, dal canto suo, ritiene che l’efficacia duratura, la praticità della somministrazione e la preferenza espressa dai pazienti possano rendere donidalorsen la scelta di riferimento soprattutto per coloro che non hanno ancora trovato una terapia profilattica ottimale.
Dal punto di vista aziendale, l’approvazione di donidalorsen rappresenta una tappa importante per Ionis Pharmaceuticals. Fondata come pioniera nel campo delle terapie a RNA antisenso, l’azienda si è a lungo distinta per lo sviluppo in partnership dei propri prodotti. Sotto la guida di Brett Monia, CEO dal 2020, la strategia è cambiata, puntando a una commercializzazione indipendente. Dopo il lancio di Tryngolza per la sindrome da chilomicronemia familiare, Dawnzera è la seconda terapia che Ionis porta sul mercato autonomamente in meno di nove mesi, con altre due potenziali approvazioni previste per il 2026.
“Pensavo sarebbe stato come cambiare rotta a una portaerei” ha commentato Monia, sottolineando come la determinazione dei ricercatori e dei dipendenti abbia reso possibile la trasformazione.
Ionis ha inoltre annunciato un programma di supporto dedicato, Ionis Every Step, per facilitare l’accesso e l’aderenza alla terapia. Il servizio prevede la presenza di Patient Education Manager, assistenza nelle procedure di autorizzazione assicurativa, strumenti digitali come Dawnzera Direct e risorse di affiancamento continuo.
Bibliografia
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