Ivonescimab raggiunge per la prima volta l’obiettivo di sopravvivenza globale in uno studio sul cancro al polmone
Per la prima volta, l’anticorpo bispecifico ivonescimab ha dimostrato di poter prolungare la vita dei pazienti. Un beneficio di sopravvivenza globale (OS) “statisticamente significativo e clinicamente rilevante” è stato osservato nell’analisi finale dello studio di fase 3 HARMONi-A di ivonescimab, ha dichiarato nel suo rapporto semestrale Akeso, la biotech cinese che lo ha sviluppato.
Summit Therapeutics, un’azienda biopharma statunitense, è il partner globale di Akeso per la commercializzazione di ivonescimab fuori dalla Cina. Summit si occupa dello sviluppo clinico e della regolamentazione negli Stati Uniti e in altri mercati internazionali. La compagnia ha il compito di portare ivonescimab attraverso gli studi clinici e ottenere l’approvazione delle autorità regolatorie, come la FDA negli Stati Uniti.
“Essendo la prima analisi finale di fase 3 per ivonescimab, questi risultati non solo rinforzano il suo valore innovativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma evidenziano anche la sua capacità di migliorare significativamente la sopravvivenza globale, un endpoint chiave nello sviluppo di farmaci oncologici a livello globale”, si legge in una nota per la stampa diffusa da Akeso.
Ivonescimab è un farmaco innovativo perché combina un doppio targeting (PD-1 e VEGF) in un solo anticorpo, affrontando due meccanismi fondamentali di crescita e diffusione del tumore: la soppressione immunitaria e l’angiogenesi. Il suo potenziale di migliorare la sopravvivenza globale e l’efficacia in combinazione con altre terapie rende ivonescimab una risorsa promettente per i pazienti con tumori difficili da trattare, in particolare quelli con resistenza alle terapie standard.
Lo studio, condotto solo in Cina, ha supportato la prima approvazione di ivonescimab in Cina lo scorso anno. La sperimentazione ha testato l’anticorpo bispecifico insieme alla chemioterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso mutato per EGFR, che sono progrediti dopo una terapia con inibitori della tirosina chinasi. I risultati dettagliati di questo studio saranno presentati in una prossima conferenza medica, ha affermato Akeso nel rapporto.
In precedenza, lo studio HARMONi-A aveva mostrato che ivonescimab, somministrato insieme alla chemioterapia, riduceva del 54% il rischio di progressione o morte rispetto alla sola chemioterapia.
Nonostante l’entusiasmo diffuso per l’approccio PD-(L)1xVEGF, la domanda se i benefici osservati nella progressione del tumore con ivonescimab si traducessero in una maggiore aspettativa di vita era rimasta aperta.
Raggiungere l’endpoint di sopravvivenza globale, considerato il gold standard, è stato definito “un risultato importante” dagli analisti di Evercore ISI in una nota inviata ai clienti lunedì.
Gli osservatori del settore nutrivano poche speranze che lo studio HARMONi-A raggiungesse la significatività statistica sull’endpoint OS, poiché nei precedenti aggiornamenti l’effetto del farmaco col passare del tempo sembrava indebolirsi. La riduzione del rischio di morte del 28% al 30% di maturità dei dati è successivamente scesa al 20% dopo il 52% di maturità durante due analisi intermedie precedenti.
“Raggiungere la significatività statistica per l’OS qui rafforza l’idea che la terapia offra benefici durevoli”, hanno spiegato gli analisti di Evercore. Inoltre, la lettura positiva aumenta le probabilità che una sperimentazione globale, HARMONi, possa raggiungere anche l’endpoint della sopravvivenza globale, con un follow-up più lungo, ha aggiunto il team di Evercore.
Alcuni pazienti dello studio HARMONi-A sono stati inclusi nel trial globale HARMONi, che recentemente ha raggiunto anche l’endpoint di sopravvivenza libera da progressione nella seconda linea di trattamento per NSCLC con mutazione EGFR.
Nell’annuncio di maggio dei risultati di HARMONi, il partner statunitense di Akeso, Summit, aveva deluso gli investitori, poiché la riduzione del rischio di morte del 21% per ivonescimab non ha raggiunto la significatività statistica in un’analisi intermedia.
In quel momento, Summit ha notato che il tempo medio di follow-up per i pazienti occidentali era inferiore alla durata media di sopravvivenza globale per tutti i pazienti, suggerendo che potrebbe essere necessario più tempo affinché i dati maturino.
Summit ha dichiarato di voler richiedere l’approvazione della Fda sulla base dei risultati di HARMONi, ma “valuterà il timing”, poiché l’agenzia ha indicato che è necessario un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo per supportare un’autorizzazione al commercio.
Sviluppo del farmaco
Ivonescimab è attualmente oggetto di studi clinici su 30 indicazioni attraverso terapie combinate. La società ha avviato oltre 30 studi clinici, tra cui 13 studi clinici di fase III e 6 studi comparativi con PD-(L)1, che coprono il cancro ai polmoni, il cancro delle vie biliari, il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, il cancro al seno, il cancro del colon-retto e il cancro al pancreas, tra cui 4 hanno ottenuto risultati positivi. Ivonescimab
ha attualmente 2 indicazioni approvate in Cina. La prima indicazione approvata è per il trattamento del NSCLC non squamoso mutato EGFR, localmente avanzato o metastatico, progredito dopo il trattamento con EGFR-TKI. Ivonescimab è stato incluso in 8 autorevoli linee guida.
Meccanismo di azione
Ivonescimab è un anticorpo bispecifico progettato per mirare a due principali vie di checkpoint immunitario: PD-1 (Programmed cell death protein 1) e VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare). Il meccanismo d’azione di ivonescimab coinvolge due componenti principali.
Inibizione di PD-1
Ivonescimab si lega e blocca il recettore PD-1, che è un recettore di checkpoint presente sulle cellule T. Normalmente, il PD-1 inibisce l’attività delle cellule T legandosi ai suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule tumorali e su altre cellule immunitarie. Bloccando PD-1, ivonescimab potenzia la capacità delle cellule T di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, promuovendo una risposta immunitaria contro il tumore.
Inibizione di VEGF
Ivonescimab mira anche a neutralizzare il VEGF, una proteina di segnalazione che gioca un ruolo fondamentale nell’angiogenesi (la formazione di nuovi vasi sanguigni). I tumori producono spesso VEGF in eccesso per promuovere la crescita dei vasi sanguigni che forniscono nutrienti al tumore, facilitandone la crescita e la metastasi. Inibendo VEGF, ivonescimab aiuta a ridurre la vascolarizzazione del tumore, limitando la sua crescita e diffusione.
Il doppio targeting di PD-1 e VEGF fornisce un effetto sinergico. L’inibizione di PD-1 potenzia la risposta immunitaria, permettendo alle cellule T di riconoscere e attaccare in modo più efficace le cellule tumorali, mentre l’inibizione di VEGF riduce il rifornimento di sangue al tumore, privandolo dei nutrienti e potenzialmente migliorando l’efficacia delle cellule immunitarie nel microambiente tumorale.
Questo doppio meccanismo d’azione rende ivonescimab particolarmente promettente per i tumori in cui l’evasione immunitaria (tramite le vie PD-1/PD-L1) e l’angiogenesi sono fattori significativi nella progressione della malattia.