Terza indicazione per semaglutide 2,4 mg: l’agenzia regolatoria americana Fda approva l’uso per la steatosi epatica
Dopo l’obesità e la riduzione degli eventi cardiovascolari, arriva una nuova indicazione per la semaglutide utilizzata al dosaggio più elevato. L’Fda ha approvato semaglutide iniezione 2,4 mg, per il trattamento di adulti affetti da MASH con fibrosi epatica da moderata ad avanzata, ma non con cirrosi epatica, in combinazione con una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica.
Si tratta del primo e unico agonista del recettore del glucagone-like peptide-1 (GLP-1 RA) ad essere approvato per questa indicazione ottenuta sulla base del miglioramento della MASH e delle cicatrici epatiche (fibrosi). È in corso uno studio per confermare i benefici clinici del farmaco negli adulti affetti da MASH.
“La decisione odierna della Fda riflette i continui progressi nella comprensione e nel trattamento dei pazienti affetti da MASH, avvicinandoci a un’assistenza che soddisfi le esigenze delle persone che convivono con questa malattia”, ha affermato Arun Sanyal, Direttore dello Stravitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health della Virginia Commonwealth University. “Se non trattata, la MASH può portare a esiti gravi e potenzialmente fatali. Le evidenze cliniche osservate nello studio ESSENCE sottolineano la promettente efficacia di questo approccio nel trattamento degli adulti affetti da MASH con fibrosi epatica da moderata ad avanzata”.
La MASH rappresenta un onere sanitario significativo negli Stati Uniti, colpendo circa una persona su 20. Le persone affette da MASH sono spesso asintomatiche o presentano sintomi aspecifici nelle fasi iniziali della malattia, il che può comportare un ritardo nella diagnosi. Se non trattata, la MASH può progredire fino a causare esiti gravi e persino fatali, come cirrosi, cancro al fegato e necessità di trapianto di fegato. Tra le persone in sovrappeso o obese in tutto il mondo, una su tre soffre anche di MASH.
La Fda ha inizialmente approvato Wegovy nel 2021 con un programma alimentare ipocalorico e un aumento dell’attività fisica per aiutare gli adulti obesi o alcuni adulti in sovrappeso che hanno anche problemi di salute legati al peso a perdere peso e a mantenerlo. L’indicazione è stata estesa nel 2022 per includere i bambini di età pari o superiore a 12 anni affetti da obesità.
Nel 2024, Wegovy è stato approvato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari gravi come morte, infarto o ictus negli adulti con malattie cardiache note e obesità o sovrappeso.
Adesso, la Fda ha concesso l’approvazione accelerata per Wegovy per una nuova popolazione di pazienti per il trattamento di adulti affetti da MASH con cicatrici epatiche da moderate ad avanzate (fibrosi), ma non con cirrosi epatica.
Nel febbraio 2025, Novo Nordisk ha anche presentato domanda di approvazione nell’UE per la MASH.
Lo studio che ha determinato l’approvazione del farmaco
L’approvazione della Fda si basa sui risultati dello studio di fase 3 ESSENCE, che ha valutato gli effetti dell’iniezione settimanale di semaglutide 2,4 mg sull’istologia epatica in adulti con MASH e fibrosi epatica da moderata ad avanzata (stadio F2-F3) alla settimana 72.
ESSENCE è uno studio di fase 3 che valuta l’efficacia di semaglutide 2,4 mg somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana in adulti affetti da steatoepatite associata a disfunzione metabolica con fibrosi epatica da moderata ad avanzata (stadio 2 o 3). Si tratta di uno studio in due parti in cui 1.197 partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere semaglutide 2,4 mg o placebo, in aggiunta alla terapia standard per 240 settimane. Sono stati raccomandati una consulenza sullo stile di vita e la gestione delle malattie coesistenti in linea con le linee guida.
Nella parte 1, l’obiettivo primario era dimostrare che il trattamento con semaglutide 2,4 mg migliora l’istologia epatica rispetto al placebo in pazienti con MASH e fibrosi allo stadio 2 o 3. Nella Parte 2, attualmente in corso, l’obiettivo primario è dimostrare che il trattamento con semaglutide 2,4 mg riduce il rischio di eventi clinici correlati al fegato rispetto al placebo in adulti con MASH e fibrosi epatica da moderata ad avanzata a 240 settimane.
Il primo endpoint primario ha mostrato che il 63% delle persone trattate con il farmaco GLP-1 (n=534) ha ottenuto la risoluzione della steatoepatite e nessun peggioramento della fibrosi epatica rispetto al 34% dei pazienti trattati con placebo (n=266), con una differenza statisticamente significativa nel tasso di risposta rispetto al placebo pari a 29 (95% CI, 21;36).
Inoltre, il secondo endpoint primario ha mostrato che il 37% delle persone trattate con semaglutide 2,4 mg ha ottenuto un miglioramento della fibrosi epatica e nessun peggioramento della steatoepatite rispetto al 22% del gruppo trattato con placebo, con una differenza statisticamente significativa nel tasso di risposta rispetto al placebo di 14 (95% CI, 8;21).
Un endpoint secondario di conferma alla settimana 72 ha mostrato che il 33% dei pazienti trattati con semaglutide ha ottenuto sia la risoluzione della steatoepatite che un miglioramento della fibrosi epatica rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo, con una differenza statisticamente significativa nel tasso di risposta rispetto al placebo pari a 17 (95% CI, 10;23). L’83,5% dei pazienti nel gruppo trattato con semaglutide ha mantenuto la dose target di 2,4 mg fino alla settimana 72.
Il panorama competitivo
Madrigal Pharmaceuticals ha fatto storia lo scorso marzo quando la Fda ha approvato Rezdiffra (resmetirom) come primo farmaco anti MASH negli Stati Uniti. I farmaci di Madrigal e Novo sono approvati per popolazioni di pazienti MASH simili, anche se Rezdiffra e Wegovy hanno meccanismi d’azione fondamentalmente diversi, dato che Rezdiffra è un agonista del recettore beta della tiroide, che agisce direttamente sul fegato.
Molte altre aziende farmaceutiche stanno puntando i loro motori di sviluppo su questa malattia, con la principale rivale di Novo, Lilly, che lo scorso giugno ha presentato dati positivi dettagliati sul suo farmaco duale GIP/GLP-1 tirzepatide per questa patologia.
Nella sperimentazione di fase intermedia Synergy-NASH, il 54,9% dei pazienti trattati con 5 mg di tirzepatide, il 51,3% dei pazienti trattati con 10 mg di tirzepatide e il 51% dei pazienti trattati con 15 mg di tirzepatide hanno visto la loro fibrosi diminuire di almeno uno stadio senza un peggioramento del MASH. Gli analisti di Evercore ISI hanno definito i dati “solidi” e hanno affermato che i risultati “potrebbero essere leggermente migliori” di quelli ottenuti con Rezdiffra di Madrigal.
Informazioni sulla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)
La MASH è una forma grave di steatosi epatica associata al metabolismo che si sviluppa quando l’accumulo di grasso nel fegato provoca infiammazione e cicatrici. Condizioni come l’obesità, il diabete di tipo 2, i trigliceridi alti e il colesterolo LDL elevato aumentano la probabilità di sviluppare la MASH. La MASH è una malattia progressiva che può portare a cirrosi (grave cicatrizzazione del fegato), scompenso epatico (peggioramento della funzionalità epatica), cancro al fegato, trapianto di fegato o morte. I sintomi possono includere affaticamento, perdita di peso inspiegabile e debolezza muscolare, ma molte persone non presentano sintomi fino a quando non subiscono un grave danno epatico.
Tra le persone in sovrappeso o obese in tutto il mondo, circa una su tre soffre anche di MASH. Le persone affette da MASH sono spesso asintomatiche o presentano sintomi aspecifici nelle fasi iniziali della malattia, il che può comportare un ritardo nella diagnosi. Circa una persona su 20 negli Stati Uniti è affetta da MASH. Si stima che nel 20% dei casi la malattia progredisca fino alla cirrosi. La MASH è una delle principali cause di cirrosi negli adulti negli Stati Uniti e la cirrosi correlata alla MASH è la seconda indicazione più comune per i trapianti di fegato nel Paese.