Biogen e Stoke Therapeutics hanno avviato lo studio globale di fase III EMPEROR su zorevunersen (STK-001), un potenziale trattamento per la sindrome di Dravet
Biogen e Stoke Therapeutics hanno avviato lo studio globale di fase III EMPEROR su zorevunersen (STK-001), un potenziale trattamento per la sindrome di Dravet che agisce aumentando la produzione di canali sodio funzionali (NaV1.1) grazie a un antisenso (ASO).
Lo studio, randomizzato e in doppio cieco, durerà 52 settimane e valuterà l’efficacia sulla frequenza delle convulsioni motorie (endpoint primario a 28 settimane) e i miglioramenti cognitivi e comportamentali in pazienti tra i 2 e i 18 anni.
Contesto clinico e razionale biologico
La sindrome di Dravet è una grave encefalopatia epilettica genetica, caratterizzata da crisi epilettiche resistenti ai farmaci e ritardo neurocognitivo. Nella maggior parte dei casi, è causata da mutazioni eterozigoti del gene SCN1A che riducono la quantità della proteina canale sodio NaV1.1, fondamentale per il funzionamento dei neuroni inibitori.
Zorevunersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) sviluppato tramite la tecnologia proprietaria TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), che inibisce l’inclusione di un “poison exon” nell’RNA di SCN1A, favorendo la produzione di trascritto funzionale e quindi di proteina NaV1.1.
Dati preclinici e studi clinici precoci
Modelli murini trattati con zorevunersen (o molecole affini) hanno mostrato riduzione delle crisi, protezione dalla SUDEP (morte improvvisa correlata a epilessia) e ripristino dell’interruttività neuronale.
In studi di fase I/IIa come MONARCH e ADMIRAL, un totale di 81 pazienti pediatrici hanno ricevuto dosaggi fino a 70 mg: dopo 3 mesi, nel gruppo con 70 mg si osservavano fino a un 85% di riduzione mediana delle crisi convulsive, mantenuta a 6 mesi (-74 %). Nel 70 mg, l’80% e il 77,8% dei pazienti hanno ottenuto riduzione ≥ 50 % della frequenza di crisi rispettivamente a 3 e 6 mesi. Inoltre, sono stati documentati miglioramenti nei domini Vineland-3, CGI-C, CaGI-C e qualità di vita, con tollerabilità favorevole e reazioni avverse lievi (es. aumento proteine nel CSF, nausea da procedura) senza interruzioni.
Nel dicembre 2024 la Fda ha concesso a zorevunersen le designazioni Breakthrough Therapy, Rare Pediatric Disease e l’orphan drug anche da parte dell’EMA, sulla base delle fasi precoci positive.
Lo studio EMPEROR: disegno e obiettivi
La fase III EMPEROR è uno studio globale, multicentrico (USA, UK, Giappone e presto Europa), con design randomizzato, doppio cieco, controllo sham e durata di 52 settimane dopo un periodo basale di 8 settimane.
- Arruolamento previsto: pazienti 2-18 anni, con mutazione SCN1A non gain-of-function
- Somministrazione: due dosi di carico da 70 mg ai giorni 1 e settimana 8, seguite da due dosi di mantenimento da 45 mg alla settimana 24 e 40; i pazienti continueranno la terapia standard concomitante
- Endpoint primario: variazione percentuale nella frequenza delle crisi motorie maggiori a settimana 28
- Endpoint secondari chiave: frequenza delle crisi a settimana 52 e miglioramenti nei sottodomini del Vineland-3 (comunicazione espressiva e recettiva, relazioni interpersonali, coping, abilità personali)
- I pazienti idonei potranno proseguire con zorevunersen in un’estensione in aperto (OLE).
“Il rilevamento del primo paziente nella fase III rappresenta un traguardo cruciale nello sviluppo della terapia”, ha dichiarato Barry Ticho, Chief Medical Officer di Stoke. Katherine Dawson, responsabile dello sviluppo terapeutico di Biogen, ha sottolineato l’importanza di un approccio che possa correggere la base genetica della malattia, superando le limitazioni delle terapie attuali.
Collaborazione industriale e orizzonte futuro
Nel febbraio 2025, Stoke Therapeutics e Biogen hanno annunciato una collaborazione strategica: Stoke manterrà i diritti in USA, Canada e Messico, mentre Biogen avrà l’esclusiva per il resto del mondo, con un pagamento upfront di 165 milioni di dollari e fino a 385 milioni in milestone. Si prevede disponibilità dei dati di efficacia entro la seconda metà del 2027.
La necessità clinica è pressante: non esistono terapie che affrontino la causa genetica di Dravet, e oltre il 90 % dei pazienti continua ad avere convulsioni nonostante le migliori opzioni terapeutiche. Zorevunersen mira, invece, a modificare il decorso della malattia e a migliorare lo sviluppo neurocomportamentale in modo duraturo.
Lo studio EMPEROR apre la prospettiva concreta di una prima terapia modificante la malattia per la sindrome di Dravet. Se gli endpoint saranno raggiunti, si prospetta l’avvio delle procedure regolatorie entro 2027-2028, sostenute dalle designazioni accelerate ottenute.
Bibliografia
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