Enfortumab vedotin più pembrolizumab prima e dopo la chirurgia: nuovo orizzonte terapeutico per il carcinoma vescicale invasivo
Per la prima volta, una combinazione terapeutica somministrata prima e dopo la chirurgia ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MIBC) non candidabili al cisplatino.
I risultati top line dello studio di Fase III EV-303/KEYNOTE-905 indicano che l’associazione dell’anticorpo-farmaco coniugato enfortumab vedotin e dell’inibitore del checkpoint immunitario pembrolizumab, rispetto alla sola cistectomia radicale, non solo prolunga la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e quella globale (OS), ma aumenta anche il tasso di risposta patologica completa (pCR), aprendo la strada a un potenziale cambio di standard terapeutico in una popolazione con prognosi sfavorevole.
Meccanismo d’azione e razionale della combinazione
Enfortumab vedotin è un anticorpo coniugato al farmaco (ADC) che si lega a Nectin-4, proteina di adesione cellullare altamente espressa nel carcinoma uroteliale. Una volta internalizzato, rilascia nel citoplasma la citotossina monometil auristatina E (MMAE), che interrompe la polimerizzazione dei microtubuli, arresta il ciclo cellulare e induce apoptosi. Oltre alla citotossicità diretta, studi preclinici hanno evidenziato un effetto “bystander” e la capacità di indurre morte cellulare immunogenica, rendendo le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario.
Pembrolizumab agisce bloccando il recettore PD-1 sulle cellule T, impedendo l’inibizione della risposta immune da parte del tumore e favorendo l’attività citotossica linfocitaria. L’associazione dei due farmaci mira quindi a un duplice effetto: eliminazione diretta delle cellule tumorali e potenziamento della risposta immunitaria antitumorale.
I risultati dello studio EV-303/KEYNOTE-905
Lo studio ha arruolato 595 pazienti con MIBC non eleggibili o non disposti a ricevere cisplatino, randomizzandoli a:
• cistectomia radicale sola,
• cistectomia più pembrolizumab in neoadiuvante e adiuvante,
• cistectomia più combinazione enfortumab vedotin + pembrolizumab in neoadiuvante e adiuvante.
L’analisi intermedia ha mostrato che la combinazione enfortumab vedotin + pembrolizumab ha raggiunto tutti gli endpoint principali: significativo miglioramento dell’EFS, incremento dell’OS e aumento del tasso di pCR rispetto alla sola chirurgia. Secondo le aziende promotrici, si tratta del primo regime sistemico perioperatorio a dimostrare un vantaggio di sopravvivenza in questa popolazione, storicamente caratterizzata da un alto tasso di recidiva e poche opzioni terapeutiche.
La tossicità è risultata coerente con i profili noti dei due farmaci, senza nuovi segnali di sicurezza. Moitreyee Chatterjee-Kishore, Head of Oncology Development di Astellas Pharma, ha definito i dati “un breakthrough per i pazienti MIBC cisplatino-ineligibili”, mentre Johanna Bendell, , Chief Development Officer Oncology di Pfizer ha evidenziato il potenziale “practice-changing” di questo approccio nelle fasi precoci della malattia.
IImplicazioni cliniche e prospettive
Attualmente, enfortumab vedotin più pembrolizumab è già approvato in Usa, UE, Giappone e altri mercati per il carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, indipendentemente dall’idoneità al cisplatino.
L’estensione all’uso perioperatorio sarà oggetto di imminenti sottomissioni regolatorie.
Il farmaco ADC, acquisito da Pfizer nel 2023 con l’acquisto di Seagen per 43 miliardi di dollari, ha generato 1,6 miliardi di dollari di vendite nel 2024. L’approvazione in MIBC precoce potrebbe triplicarne il potenziale di mercato.
Sono in corso ulteriori studi, tra cui EV-304/KEYNOTE-B15, che valuterà lo stesso schema terapeutico nei pazienti eleggibili al cisplatino, con risultati attesi entro la fine del 2026.
Fonte:
Comunicato Pfizer. PADCEV™ Plus KEYTRUDA™ Significantly Improves Survival for Certain Patients with Bladder Cancer When Given Before and After Surgery. August 12, 2025
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/padcevtm-plus-keytrudatm-significantly-improves-survival