Tofersen ha condotto a una stabilizzazione della progressione clinica e a un miglioramento dell’autonomia motoria in alcuni pazienti con sclerosi laterale amiotrofica
Secondo i risultati di uno studio clinico pubblicati sugli «Annals of Clinical and Translational Neurology», il trattamento con tofersen ha condotto a una stabilizzazione della progressione clinica e a un miglioramento dell’autonomia motoria in alcuni pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) associata a mutazioni del gene SOD1 (SOD1 ALS).
La sperimentazione clinica è stata condotta da un gruppo di ricerca della Washington University School of Medicine di St. Louis, coordinato da Sean E. Smith.
Meccanismo d’azione e profilo regolatorio
Tofersen è un oligonucleotide antisenso che si lega all’RNA messaggero del gene SOD1, facilitandone la degradazione mediata da RNasi e determinando una riduzione della produzione proteica anomala.
La proteina SOD1 (superossido dismutasi 1) ha un ruolo fondamentale nella protezione dei neuroni dallo stress ossidativo. Tuttavia, quando il gene è mutato, la proteina tende ad assumere una conformazione instabile che favorisce la formazione di aggregati tossici all’interno dei motoneuroni.
Questi accumuli contribuiscono alla degenerazione cellulare, rappresentando uno dei principali meccanismi patogenetici alla base della forma genetica SOD1 della SLA.
Il farmaco, somministrato per via intratecale, ha mostrato nei trial clinici miglioramenti clinicamente significativi nei punteggi della ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), nella forza muscolare, nella funzione respiratoria e nella qualità di vita.
Questi benefici sono stati accompagnati da una consistente riduzione dei livelli di neurofilamenti, biomarcatori aspecifici di neurodegenerazione.
Sulla base di tali evidenze, la FDA ha concesso l’approvazione accelerata nell’aprile 2023, seguita dall’autorizzazione dell’EMA nel maggio 2024 con designazione di farmaco orfano in circostanze eccezionali. In Italia, al momento, tofersen non è ancora approvato da AIFA, ma risulta disponibile tramite programmi di accesso compassionevole.
Studio osservazionale monocentrico
L’esperienza clinica descritta ha avuto origine all’interno di un programma di accesso espanso, condotto secondo un’autorizzazione IND (Investigational New Drug) — una procedura regolatoria approvata dalla FDA che consente l’uso sperimentale di farmaci non ancora autorizzati — e validata dal comitato etico della Washington University.
Tutti i partecipanti presentavano mutazioni patogenetiche confermate nel gene SOD1 e hanno ricevuto 100 mg di tofersen per via intratecale. Il regime di somministrazione prevedeva tre dosi iniziali a distanza di 14 giorni, seguite da dosi mensili di mantenimento, conformemente al piano terapeutico attualmente indicato.
Sei pazienti hanno successivamente proseguito il trattamento nell’ambito del protocollo clinico dell’istituto, uno è stato trasferito presso altra struttura e l’ultimo è stato arruolato direttamente nel programma clinico attivo.
L’indagine si è configurata come studio osservazionale monocentrico, mirato a documentare l’esperienza clinica e gli effetti funzionali del trattamento con tofersen in pazienti con SOD1 ALS.
Sono stati coinvolti sette soggetti, monitorati longitudinalmente per valutare la risposta terapeutica in termini di biomarcatori neuroassiali, forza muscolare e punteggi funzionali. In alcuni casi, il trattamento farmacologico è stato affiancato da interventi di riabilitazione neuromuscolare in regime ambulatoriale.
L’osservazione comprendeva misurazioni sieriche e liquorali, oltre a scale validate per la quantificazione della disabilità e dell’autonomia motoria.
Risposta dei biomarcatori neuroassiali
Il trattamento con tofersen ha indotto una riduzione significativa e prolungata dei neurofilamenti nei campioni biologici analizzati.
La concentrazione sierica della catena leggera dei neurofilamenti (NfL) ha registrato una riduzione media del 57,9%, mentre quella liquorale della catena pesante fosforilata dei neurofilamenti (pNFH) è diminuita in media del 67,6%.
Questi risultati evidenziavano una risposta biologica omogenea nei pazienti trattati e consolidavano il ruolo dei neurofilamenti come indicatori terapeutici sensibili alla progressione neurodegenerativa.
Stabilizzazione della malattia e miglioramento funzionale
Sul piano clinico, il punteggio ALSFRS-R documentava una stabilizzazione della condizione neurologica con una variazione media di 1,1 punti (SD = 0,7).
Più consistente appariva il recupero dell’autonomia motoria, valutato mediante la scala Functional Independence Measure (FIM), con un incremento medio di 5,13 punti (SD = 3,85).
Nei pazienti sottoposti anche a riabilitazione neuromuscolare, il miglioramento risultava particolarmente significativo, suggerendo una possibile interazione positiva tra trattamento farmacologico e intervento fisioterapico.
Esiti neurologici e motori rilevanti
Nel complesso, l’esperienza clinica condotta presso la Washington University ha evidenziato una riduzione robusta, significativa e prolungata dei neurofilamenti sierici e liquorali in pazienti con SOD1 ALS trattati con tofersen.
«Tali esiti si sovrappongono ai risultati precedentemente ottenuti nel trial VALOR con estensione in aperto», sottolineano gli autori.
«I dati sono particolarmente rilevanti in quanto accompagnati da un rallentamento apparente della progressione motoria e da una conservazione funzionale misurata tramite ALSFRS-R, oltre che da un miglioramento dell’autonomia valutata con FIM motoria», continuano i ricercatori.
«L’interpretazione dei meccanismi di recupero neurologico e funzionale indotti da tofersen è ancora in fase iniziale e richiede un approfondimento scientifico. In tal senso, la valutazione dell’impatto della riabilitazione neuromuscolare nel contesto del recupero nella sclerosi laterale amiotrofica rappresenta un ambito di ricerca prioritario», concludono Smith e colleghi della Washington University.
Bibliografia:
Smith SE, McCoy-Gross K, Malcolm A, Oranski J, Markway JW, Miller TM, Bucelli RC. Tofersen treatment leads to sustained stabilization of disease in SOD1 ALS in a “real-world” setting. Ann Clin Transl Neurol. 2025;12(2):311-319. doi: 10.1002/acn3.52264. leggi