Fda approva zongertinib, prima terapia orale mirata per carcinoma polmonare non a piccole cellule HER2-mutato
La Food and Drug Administration statunitense ha concesso l’approvazione accelerata a zongertinib, un inibitore tirosin-chinasico (TKI) orale sviluppato da Boehringer Ingelheim, destinato a pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non-squamoso, localmente avanzato o metastatico, portatore di mutazioni attivanti nel dominio tirosin-chinasico (TKD) del recettore HER2 (ERBB2), dopo aver ricevuto almeno una terapia sistemica precedente.
Per individuare i pazienti eleggibili, è stato contestualmente autorizzato il companion diagnostic Oncomine Dx Target Test (Life Technologies).
“Con l’approvazione di zongertinib, negli Stati Uniti abbiamo a disposizione un’opzione terapeutica efficace, mirata e somministrabile per via orale per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2 (ERBB2) che non solo induce una risposta duratura ma, cosa importante, ha un profilo di sicurezza gestibile”, ha affermato il dottor John Heymach, presidente di Oncologia medica toracica/testa e collo presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas e ricercatore coordinatore dello studio Beamion-LUNG 1. “In una popolazione di pazienti in cui le opzioni terapeutiche sono attualmente limitate, questa approvazione rappresenta un significativo progresso nella cura del cancro”.
Shashank Deshpande, responsabile della divisione Human Pharma di Boehringer, ha dichiarato venerdì in un comunicato che Hernexeos ha il “potenziale per ridefinire il punto di riferimento per chi convive con un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione HER2”, aggiungendo che la malattia è spesso associata a una prognosi sfavorevole. Secondo i dati del National Cancer Institute, i pazienti affetti da NSCLC metastatico hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10%. Le mutazioni HER2, che si verificano nel 2-4% di tutti i casi di NSCLC, sono associate a prognosi peggiori e metastasi cerebrali.
Meccanismo d’azione e differenziale
Zongertinib è un inibitore tirosin-chinasico irreversibile, progettato per inibire selettivamente HER2 attivato, senza interferire con il recettore EGFR normale, aspetto che potrebbe tradursi in un profilo di tossicità più favorevole. Si somministra per via orale e agisce bloccando l’attività enzimatica del dominio tirosin-chinasico della proteina mutata, interrompendo le vie di segnalazione oncogeniche che promuovono crescita e sopravvivenza tumorale.
Dati clinici chiave: Beamion LUNG-1
L’approvazione si fonda sui dati dello studio phase 1b Beamion LUNG-1 (NCT04886804), presentati durante l’AACR 2025 e contemporaneamente pubblicato sul New England Journal of Medicine.
I dati sono stati valutati con revisione indipendente in cieco per ORR e durata della risposta (DOR).
Nel gruppo dei pazienti che avevano ricevuto solo chemioterapia con platino (n = 71): ORR del 75 % (IC 95 %: 63–83), DOR ≥ 6 mesi nel 58 %; nel sottogruppo già trattato con ADC anti-HER2 (n = 34): ORR 44 %, DOR ≥ 6 mesi nel 27 %. Inoltre, fu riportata una sopravvivenza libera da progressione media di circa 12,4 mesi e un tasso di controllo di malattia che ha sfiorato il 96 %.
Descrivendo la proporzione di risposte obiettive nel sottogruppo di casi con metastasi encefaliche rispetto a quelli senza metastasi encefaliche, gli autori sottolineano che il farmaco ha dimostrato attività simile nei due gruppi, e questo è sicuramente promettente in termini di opzioni di trattamento per un gruppo di pazienti sfavorito dal punto di vista prognostico e della complessità della gestione clinica.
E’ evidente che l’attività, particolarmente elevata nei casi con mutazioni comuni del dominio tirosino-chinasico, è nettamente inferiore nei casi caratterizzati da altre mutazioni. Pur con tutti i limiti dei confronti indiretti, gli autori tentano, nella discussione del lavoro, un confronto con i dati di attività del trastuzumab deruxtecan, che al momento rappresenta l’unica terapia approvata per i casi caratterizzati dalla presenza di mutazione di HER2. Grazie all’esistenza di una specifica coorte, lo studio ha anche documentato una discreta attività del farmaco sperimentale in pazienti che avevano già ricevuto il trattamento con il deruxtecan.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza è stato considerato gestibile. Gli effetti avversi più comuni comprendevano diarrea, epatotossicità e rash, mentre le interruzioni erano rare (solo il 2,9 %) e le riduzioni di dose limitate (5 %).
Le avvertenze inserite nelle informazioni di prescrizione riguardano epatotossicità, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale/pneumonite e teratogenicità.
Prospettive future
Oltre a questo impiego in seconda linea, zongertinib rappresenta una tappa importante nella terapia mirata del NSCLC HER2-mutato, offrendo un’alternativa orale agli anticorpi coniugati come trastuzumab deruxtecan. La somministrazione orale quotidiana migliora praticità e comfort, con potenziale impatto sul profilo di sicurezza rispetto alle infusioni trisettimanali tipiche degli ADC.
Attualmente, Boehringer Ingelheim sta esplorando l’estensione dell’impiego del farmaco in prima linea e in altre entità tumorali, come neoplasie mammarie e gastriche.
Fonti:
Comunicato Fda: FDA grants accelerated approval to zongertinib for non-squamous NSCLC with HER2 TKD activating mutations. U.S. FDA. 8 Aug 2025. leggi
Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, Girard N, Smit EF, Planchard D, et al. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025;392(23):2321-2333. leggi
Zongertinib clinical trial program summary. leggi
Comunicato Cancer Network. Zongertinib Earns FDA Accelerated Approval in HER2+ NSCLC. Cancer Network. 8 Aug 2025. leggi