Il trattamento post-trapianto per la profilassi della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) con ciclofosfamide e ciclosporina riduce il rischio di recidiva
In pazienti affetti da neoplasie ematologiche aggressive sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da donatore fratello o sorella, il trattamento post-trapianto per la profilassi della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) con ciclofosfamide e ciclosporina riduce il rischio di GVHD e di recidiva della malattia rispetto alla profilassi con metotressato e ciclosporina, attuale standard of care. È quanto emerge dai risultati dello studio di fase 3 BM12 CAST presentati al congresso annuale della European Hematology Association (EHA) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
La sopravvivenza libera sia da GVHD sia da recidiva di malattia è risultata più che quadruplicata con la profilassi post-trapianto a base di ciclofosfamide più ciclosporina rispetto al trattamento standard attuale: 26,2 mesi contro 6,4 mesi (HR 0,42; IC al 95% 0,27-0,66). Anche la percentuale di pazienti liberi da GVDH e da recidiva di malattia a 3 anni è stata di molto superiore nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo: 49,1% contro 14,2%.
L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che il beneficio della profilassi con ciclofosfamide e ciclosporina in termini di sopravvivenza libera da GVHD e da recidiva di malattia era indipendente dall’età (<50 anni o ≥50), dal tipo di terapia di condizionamento (mieloablativo o a intensità ridotta) e dalle comorbilità.
Inoltre, i dati di sopravvivenza globale (OS), sebbene non maturi, hanno mostrato un trend a favore della combinazione con ciclofosfamide, con tassi di OS a 2 anni dell’83% nel braccio sperimentale e 71% in quello di controllo (HR 0,59; IC al 95% 0,29-1,19).
«Ciclosporina e ciclofosfamide offrono un nuovo standard di cura per la prevenzione della GVHD nei pazienti con tumori del sangue aggressivi che si sottopongono al trapianto di cellule staminali da un donatore HLA-compatibile» ha dichiarato in conferenza stampa David Curtis, direttore del Malignant Hematology Research dell’Australian Centre for Blood Disease della Monash University di Melbourne. «Lo studio dimostra la forza dei trial condotti da gruppi cooperativi nell’individuare la cura e gli outcome specifici per ogni paziente».
Bisogno insoddisfatto
Per i pazienti affetti da tumori del sangue aggressivi il trapianto allogenico di cellule staminali offre un potenziale curativo. Tuttavia, in questi pazienti la GVHD è una complicanza la cui prevenzione comporta un significativo aggravio di terapie per i pazienti.
Per questa ragione c’è la necessità di trovare delle opzioni che siano efficaci e alternative all’attuale combinazione di ciclosporina più metotressato, che era stata ideata per inibire in modo “meccanicistico” il sistema immunitario del donatore.
Lo studio BM12 CAST
Lo studio BM12 CAST (ACTRN12618000505202) è un trial randomizzato in aperto, condotto dall’Australasian Leukaemia & Lymphoma Group (ALLG), che ha arruolato 134 pazienti con leucemia acuta o sindrome mielodisplastica in 10 centri trapianto, di cui otto in Australia e due in Nuova Zelanda. Lo studio è stato disegnato per determinare se la sostituzione del metotressato con la ciclofosfamide nella profilassi post-trapianto possa contribuire a migliorare la prevenzione della GVHD e della recidiva di malattia.
L’endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da GVHD e libera da recidiva di malattia. Il follow-up è stato di 3 anni.
Le caratteristiche dei pazienti
I partecipanti dovevano avere un’età compresa tra 18 e 70 anni, essere stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali da un donatore consanguineo HLA-compatibile per un tumore del sangue aggressivo.
L’età mediana dei partecipanti era di 56 anni nel braccio sperimentale e 55 anni in quello di controllo. La malattia primaria era rappresentata da leucemia mieloide acuta nel 65% dei pazienti del braccio sperimentale e nel 58% dei controlli, leucemia linfoblastica acuta rispettivamente nel 15% e 30% dei pazienti e sindrome mielodisplastica rispettivamente nel 21% e 12% dei pazienti. La maggior parte dei partecipanti aveva un indice di rischio della malattia intermedio (59% in entrambi i bracci).
Sicurezza
Come ha precisato Curtis, nel braccio sperimentale non si è osservato un aumento degli eventi avversi, in particolare della cardiotossicità, l’evento che in genere desta più preoccupazione in questa popolazione di pazienti. Inoltre, BM12 CAST è uno dei primi studi a mostrare questo aggiornamento sulla sicurezza.
L’incidenza cumulativa di GVHD acuta di grado 3/4 a 3 mesi è stata del 3% (IC al 95% 1%-10%) con ciclofosfamide e ciclosporina rispetto al 10% (IC al 95% 4%-19%) con metotressato e ciclosporina. Dopo i primi 100 giorni dal trapianto, i tassi di eventi seri erano simili tra i vari bracci.
Con il trattamento sperimentale, l’unica tossicità precoce è consistita nel ritardo dell’attecchimento delle piastrine (21 giorni contro 18 giorni).
«Il più grande miglioramento di questo secolo nel trapianto di midollo osseo»
«Il nostro gruppo cooperativo è molto orgoglioso di aver realizzato uno studio clinico di tale impatto per i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo», ha dichiarato Delaine Smith, ceo dell’ALLG, in un comunicato stampa. «Il Professor Curtis ha guidato un gruppo di ricerca altamente motivato in tutta l’Australia e la Nuova Zelanda, e i loro sforzi hanno fornito il più grande miglioramento di questo secolo nel trapianto di midollo osseo. Siamo entusiasti del fatto che i pazienti di tutto il mondo potranno ora avere cure migliori e vite migliori».
Bibliografia
D. Curtis, et al. A phase 3 randomised trial of post-transplant cyclophosphamide for GVHD prophylaxis in matched sibling donor peripheral blood stem cell transplantation: the ALLG BM12 CAST trial. EHA 2025; abstract S103. leggi
D.J. Curtis, et al. Graft-versus-host disease prophylaxis with cyclophosphamide and cyclosporin. N Eng J Med. Published online June 13, 2025; doi:10.1056/NEJMoa2503189. leggi