Leucemia linfoblastica acuta a cellule B Ph-, blinatumomab aggiunto alla chemioterapia migliora la sopravvivenza nei pazienti adulti
L’aggiunta dell’anticorpo bispecifico blinatumomab alla chemioterapia di consolidamento è associata a tassi più elevati di sopravvivenza libera da ricaduta di malattia (RFS) e di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemio nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (LLA-B) di nuova diagnosi, negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph-) e in remissione completa, con malattia minima residua (MRD) negativa, dopo l’induzione. Lo evidenziano i risultati di un’analisi del sottogruppo di pazienti con età inferiore ai 55 anni dello studio di fase 3 E1910, presentati a Milano durante il congresso annuale della European Hematology Association (EHA).
L’analisi condotta su 277 pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B di nuova diagnosi, con malattia Ph- e MRD-negativa, di età <55 anni, ha mostrato che la terapia di consolidamento con la combinazione di immuno e chemioterapia ha prodotto un tasso di OS a 3 anni del 92%, contro 67% con la sola chemio (HR 0,20; IC al 95% 0,08-0,54; P = 0,002) e un tasso di RFS a 3 anni dell’86% contro 66% (HR 0,37%; IC al 95% 0,17-0,81; P = 0,01).
In un sottogruppo di pazienti più giovani (fino a 39 anni) ed MRD-negativi i risultati sono stati migliori, come ha spiegato da Shira Dinner, della Northwestern Medicine, di Chicago, in Illinois: i tassi di OS a 3 anni sono risultati del 100% contro 73% (P = 0,009) e quelli di RFS del 90% contro 69% (P = 0,03).
Inoltre, tra i pazienti MRD-negativi che presentavano malattia Ph-like, quindi con una prognosi particolarmente sfavorevole, i tassi a 3 anni sia per la OS sia per la RFS sono risultati del 100% nel braccio sperimentale contro 45% nel braccio di controllo (P = 0,02). Su 19 pazienti, ha rimarcato l’autrice, sette (il 37%) sono stati sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche.
Risultati indipendenti dalla massa corporea
Nel sottogruppo valutato, gli sperimentatori hanno anche misurato l’impatto dell’indice di massa corporea (BMI) sugli esiti. La correlazione tra BMI e gli endpoint di sopravvivenza ha mostrato che con la combinazione di blinatumonab e la chemioterapia i tassi di OS e RFS a 3 anni sono risultati rispettivamente del 94% e 86% nei pazienti con BMI < 30 kg/m2 e rispettivamente del 90% e 87% nei pazienti con BMI ≥ 30 kg/m2.
«Questi risultati, assieme a quelli dello studio pediatrico COG AALL 1731, suggeriscono che blinatumomab dovrebbe essere incluso nella cura di tutti gli adolescenti e i giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica a cellule B», ha dichiarato la sperimentatrice durante la presentazione dei dati.
Lo studio E1910
Nello studio E1910 (NCT02003222) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, nel quale sono stati arruolati 488 pazienti di età compresa tra i 30 e i 70 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B di nuova diagnosi e Ph-. L’endpoint primario dello studio era la OS e la RFS, la MRD-negativa valutata centralmente doveva avere un valore ≤0,01% nel midollo.
I pazienti che erano in risposta completa dopo l’intensificazione sono stati assegnati al trattamento di consolidamento con quattro cicli di chemioterapia con o senza blinatumomab.
Dopo l’assegnazione al braccio sperimentale, i pazienti sono stati trattati con due cicli di blinatumomab al termine dei quali è stata valutata la MRD e successivamente sottoposti o al trapianto allogenico, seguito dalla valutazione dell’MRD, o a ulteriori 6 cicli di consolidamento, due dei quali con blinatumumab, seguiti da valutazione della MRD e quindi dalla terapia di mantenimento.
I pazienti sono stati stratificati in base all’età (≥ 55 anni vs < 55 anni), lo stato di CD20 (positivo vs negativo), un trattamento con rituximab (si vs no) e l’essere stati assegnati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (si vs no).
Il sottogruppo con meno di 55 anni
Nel sottogruppo di pazienti oggetto dell’analisi (277), l’età mediana era di 42 anni (range: 30-54), il 37% aveva un’età tra i 30 e i 39 anni, circa la metà era di sesso femminile e il 78% era di razza bianca.
Inoltre, da un punto di vista del rischio, il 18% presentava caratteristiche molecolari associate a un rischio favorevole, il 16% a un rischio intermedio e il 52% a un rischio sfavorevole e il 13% a un rischio non noto).
Il tasso di risposta completa e risposta completa con recupero ematologico incompleto è stato raggiunto dall’86% dei pazienti. I decessi (2%) sono risultati imputabili a insufficienza respiratoria, neutropenia febbrile, insufficienza multiorgano, insufficienza epatica o ipotensione.
Risultati della popolazione complessiva
I risultati complessivi dello studio registrativo E1910, già pubblicati sul New England Journal of Medicine, hanno mostrato un vantaggio in termini di OS e RFS dall’aggiunta della immunoterapia con blinatumomab alla chemioterapia in tutta la popolazione di pazienti (488; età compresa fra 30 e 70 anni) con leucemia linfoblastica acuta a cellule B Ph-, di nuova diagnosi, con tassi di OS a 3 anni dell’85% contro 68% e tassi di RFS a 3 anni dell’80% contro 64%.
Nella popolazione complessiva dello studio E1910, poco meno di un terzo dei pazienti (il 29%) non ha raggiunto la fase di randomizzazione per morte, ricaduta di malattia, eventi avversi o ritiro dallo studio. Inoltre, nell’intera popolazione dello studio, per quel che riguarda il rischio, il 21% dei pazienti del braccio sperimentale contro il 33% del braccio di controllo presentava caratteristiche molecolari associate a rischio favorevole, il 26% contro 18% a rischio intermedio, il 30% contro il 35% a rischio sfavorevole e nel 23% contro 14% dei pazienti il rischio non era noto.
Il 61% dei pazienti ha completato tutti e quattro i cicli con blinatumomab (il 9% ha completato un ciclo, il 27% due cicli e il 3% tre cicli). Inoltre, ha completato il protocollo di mantenimento il 45% dei partecipanti. Per quanto riguarda il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, 11 pazienti nel braccio di blinatumomab e 11 nel braccio della chemioterapia sono stati sottoposti a trapianto durante lo studio, mentre rispettivamente cinque e otto sono stati sottoposti a trapianto al di fuori dello studio.
Buona tollerabilità della combinazione
Nella fase di consolidamento, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 osservati nei due bracci sono stati la riduzione della conta dei neutrofili (80% contro 89%), la neutropenia febbrile (20% contro 26%), le infezioni (20% contro 12%), la riduzione della conta piastrinica (59% contro 70%), i disturbi neurologici (38% contro 11%) e l’anemia (31% contro 37%).
Nella fase di mantenimento, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili (60% contro 55%), la riduzione della conta piastrinica (28% contro 26%), l’aumento dell’alanina aminotransferasi sierica (20% contro 31%) e l’anemia (14% contro 10%). Un paziente nel braccio sperimentale ha sviluppato emorragia intracranica di grado 5 durante la fase di consolidamento e un altro arresto cardiaco (grado 5) durante la fase di mantenimento.
«Ulteriori studi dovranno valutare la possibilità di aumentare la MRD-negatività e diminuire l’uso della chemioterapia e del trapianto di cellule ematopoietiche», ha concluso Dinner.
Bibliografia
S.N. Dinner, et al. Addition of blinatumomab to consolidation therapy for younger adults (< 55 years) with newly diagnosed BCR::ABL1-negative B-acute lymphoblastic leukemia (ALL) on the ECOG-ACRINE E1910 phase III trial. EHA 2025; abstract S110. leggi