Nell’uomo, l’ipogonadismo conclamato, secondario a patologie ipofisarie o testicolari, presenta manifestazioni cliniche evidenti: i benefici della terapia con testosterone
Nell’uomo, l’ipogonadismo conclamato, secondario a patologie ipofisarie o testicolari, presenta manifestazioni cliniche evidenti: calo della libido e dell’attività sessuale, perdita di massa muscolare e dei caratteri sessuali secondari, vampate di calore e anemia. In questi casi, le terapie sostitutive a base di testosterone sono approvate dalle agenzie regolatorie e si dimostrano efficaci nel correggere tali alterazioni.
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trattati attualmente con testosterone è costituita da uomini di mezza età o anziani, che presentano livelli solo moderatamente ridotti dell’ormone, spesso in presenza di comorbidità croniche e sintomi aspecifici sovrapponibili a quelli legati all’invecchiamento. In questo scenario, i potenziali benefici e rischi della terapia testosterone sono oggetto di dibattito.
In un articolo sul trattamento con testosterone negli uomini di mezza età e negli anziani affetti da ipogonadismo appena pubblicato sul New England Journal of Medicine intitolato “Testosterone Treatment in Middle-Aged and Older Men with Hypogonadism”, gli autori Shalender Bhasin (Harvard Medical School, Boston) e Peter J. Snyder (University of Pennsylvania, Philadelphia) hanno analizzato criticamente le evidenze più recenti sul ruolo della terapia sostitutiva con testosterone in questa popolazione. L’obiettivo del lavoro è fornire una sintesi rigorosa delle attuali conoscenze cliniche, alla luce di nuove indicazioni, benefici potenziali e rischi da tenere in considerazione.
Meccanismi d’azione del testosterone e implicazioni cliniche
Il testosterone esplica la sua azione attraverso molteplici meccanismi. A livello cellulare, agisce mediante i recettori androgenici, esercitando un effetto anabolizzante su muscoli e ossa e stimolando l’eritropoiesi. Parallelamente, meccanismi non genomici contribuiscono a migliorare il flusso ematico penieno e la funzione erettile.
Il testosterone viene convertito in 17β-estradiolo, responsabile degli effetti su desiderio sessuale e salute ossea, e in diidrotestosterone (DHT), che stimola la crescita prostatica e rafforza ulteriormente l’effetto anabolico. Un suo metabolita, il 5α-androstane-3α,17β-diolo, agisce sul recettore GABA e sembra influenzare l’umore.
Evidenze cliniche: i principali studi sulla terapia con testosterone
Diversi studi randomizzati controllati hanno valutato l’efficacia della terapia sostitutiva con testosterone negli uomini più anziani con ipogonadismo moderato. Tra i più rilevanti, il programma TTrials ha coinvolto 790 uomini (età media 72 anni) con livelli medi di testosterone pari a 234 ng/dl. I partecipanti hanno ricevuto testosterone transdermico o placebo per un anno, con miglioramenti documentati in attività sessuale, libido, emoglobina e percezione dell’energia.
Anche il trial TRAVERSE, su oltre 5200 uomini con ipogonadismo e rischio cardiovascolare, ha mostrato un incremento dei livelli sierici di testosterone, senza aumento significativo del rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Tuttavia, è emerso un incremento del rischio di embolia polmonare (0,9% vs 0,5%) e fratture cliniche (+43%).
Nel trial T4DM, condotto in Australia su uomini con intolleranza glucidica, il trattamento con testosterone undecanoato intramuscolare (1000 mg ogni 3 mesi per 2 anni) combinato con intervento sullo stile di vita ha ridotto la progressione verso il diabete di tipo 2 rispetto all’intervento sullo stile di vita da solo. Tuttavia, in altri studi, il testosterone non ha mostrato effetti significativi su glicemia o HbA1c.
Benefici clinici e aree senza evidenze
Tra i benefici più costantemente osservati figura il miglioramento della funzione sessuale. Nei TTrials, la terapia ha aumentato l’attività sessuale del 40% e la libido del 25%, mentre il miglioramento della funzione erettile è stato modesto. Effetti positivi sono stati rilevati anche sull’anemia: nei pazienti con valori bassi di emoglobina, il testosterone ha aumentato i livelli di oltre 1 g/dl in circa un terzo dei casi.
In termini di umore e vitalità, sono state riscontrate variazioni minime ma significative nei punteggi di affettività e sintomi depressivi. I miglioramenti nella capacità di camminare e nella percezione della funzionalità fisica sono stati marginali. La densità minerale ossea ha mostrato un aumento, in particolare a livello della colonna vertebrale (+7% nei TTrials), ma, paradossalmente, nel TRAVERSE è stato riportato un aumento dell’incidenza di fratture osteoporotiche.
Non sono emersi benefici sul piano cognitivo nei soggetti senza deficit preesistenti. Allo stesso modo, non sono stati riscontrati miglioramenti nel controllo glicemico nei pazienti con diabete o prediabete, se non nel contesto del T4DM.
Rischi emergenti e strategie di gestione
I timori relativi al rischio cardiovascolare, stimolati da studi osservazionali e piccoli trial, sono stati parzialmente dissipati dal TRAVERSE, che ha mostrato un rischio di eventi cardiovascolari maggiori sovrapponibile tra testosterone e placebo. Tuttavia, è stata riscontrata una maggiore incidenza di aritmie, in particolare fibrillazione atriale (3,5% vs 2,4%).
Un altro rischio è rappresentato dall’eritrocitosi, più frequente con formulazioni iniettive (22% nel T4DM) rispetto a quelle transdermiche (<2%). Il testosterone può inoltre aumentare il PSA e la probabilità di sottoporsi a biopsie prostatiche, sebbene l’incidenza di cancro prostatico non sia risultata superiore nei gruppi trattati. Allo stesso modo, non sono emersi peggioramenti significativi nei sintomi urinari.
Prospettive future e considerazioni cliniche
La decisione di iniziare una terapia sostitutiva con testosterone in uomini di mezza età o anziani deve basarsi su almeno due misurazioni mattutine a digiuno con valori inferiori alla norma e su una valutazione attenta dei sintomi e dei potenziali rischi. Il trattamento è più giustificato quanto più marcata è la carenza ormonale (es. <200 ng/dl).
In uomini con anemia, ipogonadismo conclamato e sintomi sessuali rilevanti, il trattamento può apportare benefici concreti. In soggetti con rischio di tromboembolismo o osteoporosi, è opportuno adottare misure preventive come profilassi anticoagulante o terapie anti-frattura. Il monitoraggio dell’ematocrito, del PSA e dei sintomi urinari è essenziale durante la terapia.
Bibliografia
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