Leucemia mieloide acuta con mutazioni di NPM1 o riarrangiamenti di KMT2A, alti tassi di remissione con aggiunta di revumenib a venetoclax-azacitidina nei pazienti anziani
L’aggiunta di revumenib a venetoclax e azacitidina è risultata sicura e molto efficace a due diversi livelli di dosaggio, e la combinazione è in grado di produrre tassi elevati di remissione in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, portatori di mutazioni di NPM1 o riarrangiamenti di KMT2A. Lo evidenziano risultati dello studio di fase 1b BAMT (Beat AML Master Trial) presentati durante il congresso dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA), che si è tenuto quest’anno a Milano.
«Questo è il primo trial clinico condotto su un inibitore della menina in combinazione con azacitidina e venetoclax per pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e anziani o unfit che presentano mutazioni di NPM1 o riarrangiamenti di KMT2A», ha dichiarato Joshua Zeidner, professore associato di medicina presso la University of North Carolina School of Medicine, durante la presentazione dello studio al congresso. «Azacitidina, venetoclax e revumenib sono risultati molto attivi in questa popolazione di pazienti».
Razionale e obiettivi dello studio
La combinazione azacitidina più venetoclax rappresenta un importante avanzamento terapeutico per i pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi unfit; tuttavia, gli outcome a lungo termine dei pazienti trattati con questa doppietta restano piuttosto deludenti.
Gli inibitori della menina costituiscono una nuova classe di farmaci mirati per la leucemia mieloide acuta NPM1-mutata o con riarrangiamenti di KMT2A, entrambi dipendenti dall’interazione tra menina e KMT2A.
Revumenib è un inibitore orale della menina già approvato dalla Food and drug administration per il trattamento delle leucemie acute recidivanti/refrattarie con riarrangiamenti di KMT2A.
Con questo studio, i ricercatori hanno voluto verificare la correttezza dell’ipotesi che l’aggiunta di revumenib ad azacitidina e venetoclax potesse essere sicura ed efficace nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con mutazioni di NPM1 o riarrangiamenti di KMT2A.
Lo studio BAMT
Lo studio BAMT (NCT02993523) ha arruolato 43 pazienti di età pari o superiore a 60 anni, non idonei alla chemioterapia intensiva, con mutazioni di NPM1 o riarrangiamenti di KMT2A.
La fase di induzione includeva revumenib somministrato a due diversi livelli di dose (113 mg ogni 12 ore nei giorni da 1 a 28 e 163 mg ogni 12 ore nei giorni da 1 a 28), azacitidina 75 mg/m² una volta al giorno nei giorni da 1 a 7 e venetoclax al dosaggio approvato nei giorni da 1 a 28.
Se i pazienti raggiungevano la remissione nel midollo osseo, continuavano il trattamento a tempo indeterminato. In caso di evidenza morfologica di leucemia mieloide acuta dopo il primo ciclo, i pazienti erano sottoposti nuovamente a terapia di induzione. Se la remissione midollare si verificava dopo il ritrattamento, il trattamento proseguiva; in caso contrario, i pazienti venivano tolti dal protocollo di studio.
Caratteristiche dei pazienti
Nel gruppo di 21 pazienti trattato con il livello di dose più basso, l’età mediana era di 74 anni, il 47,6% aveva un’età pari o superiore a 75 anni, il 71,4% era di sesso femminile e la maggior parte (il 71,4%) presentava un performance status (PS) ECOG pari a 0-1. In base ai criteri di rischio ELN 2024, il 42,9% dei pazienti presentava una malattia a rischio favorevole, il 52,4% a rischio intermedio e il 4,8% a rischio avverso.
Nel gruppo di 22 pazienti trattato con il livello di dose più alto, l’età mediana era di 69,5 anni, il 31,8% aveva 75 anni o più, il 36,4% era di sesso femminile e il 68,1% aveva un PS ECOG pari a 0-1. In base ai criteri ELN, il 59,1% dei pazienti presentava una malattia a rischio favorevole, il 40,9% a rischio intermedio e nessuno a rischio avverso.
Per i 9 pazienti con riarrangiamenti di KMT2A, l’età mediana era di 67 anni, l’11,1% aveva un’età pari o superiore a 75 anni, il 44,4% era di sesso femminile e l’88,9% presentava un PS ECOG di 0-1. In base ai criteri di rischio ELN 2024, il 55,6% dei pazienti presentava una malattia a rischio favorevole, il 33,3% a rischio intermedio e l’11,1% a rischio avverso.
Per i 34 pazienti con mutazioni di NPM1, l’età mediana era di 73,5 anni, il 47,1% aveva 75 anni o più, il 55,9% era di sesso femminile e il 64,7% aveva un PS ECOG di 0-1. In base ai criteri ELN, il 50,0% dei pazienti presentava una malattia a rischio favorevole, il 50,0% a rischio intermedio e nessuno a rischio avverso.
Nel complesso, la durata mediana del ciclo di trattamento è stata di 38,5 giorni.
Tassi di risposta elevati e risposte rapide
La combinazione di revumenib, azacitidina e venetoclax ha mostrato un’elevata efficacia, con tassi di risposta obiettiva (ORR) pari al 90,5% nel gruppo trattato con il dosaggio più basso e 86,4% in quello trattato con il dosaggio più alto. Inoltre, l’ORR ha raggiunto il 100% nei pazienti con riarrangiamenti di KMT2A e l’85,3% in quelli con mutazioni di NPM1.
I tassi di risposta completa (CRR), comprendente la risposta completa (CR), la CR ematologica (CRh) e la CR con recupero ematologico incompleto (CRi), sono stati rispettivamente dell’81,0%, 81,8%, 88,9% e 79,4% nei rispettivi gruppi.
Inoltre, dopo 1-2 cicli di trattamento, nessun paziente presentava malattia refrattaria e l’84% ha ottenuto la remissione già entro il primo ciclo.
Nella presentazione è stato anche riportato che il 100% dei pazienti valutabili ha ottenuto una remissione completa con malattia minima residua (MRD) negativa alla citometria a flusso, mentre il 31% ha raggiunto una remissione con negatività della mutazione di NPM1 valutata tramite sequenziamento di nuova generazione.
Buoni dati sulla sopravvivenza
Per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS), il follow-up mediano è stato di 6,9 mesi.
Per i pazienti con riarrangiamenti di KMT2A, l’OS mediana è stata di 18,0 mesi (IC al 95% 11,5-non raggiunto), mentre per il gruppo con mutazioni di NPM1 è stata di 15,5 mesi (IC al 95% 7,2–19,5).
Inoltre, il tasso di OS a un anno è risultato del 63% tra tutti i pazienti, dell’83% nel gruppo con riarrangiamenti di KMT2A e del 55% nel gruppo con mutazioni di NPM1.
Sicurezza gestibile
Per quanto riguarda gli eventi avversi di grado 3 o superiore, il 26% dei pazienti ha avuto neutropenia febbrile, il 19% insufficienza renale acuta, il 14% dispnea, il 12% prolungamento dell’intervallo QTcF, il 12% ipopotassiemia e il 12% debolezza muscolare.
Gli eventi avversi di grado 1/2 più comuni riportati sono stati nausea (60%), stitichezza (53%) e prolungamento dell’intervallo QTcF (44%).
Il tasso di mortalità a 30 e a 60 giorni è stato del 7%.
In 10 pazienti si è resa necessaria una riduzione della dose di revumenib a seguito della comparsa di neutropenia o trombocitopenia di grado 4 della durata di 14 giorni, fino alla fine del ciclo, con riduzione del dosaggio ogni 21 giorni per ciascun ciclo successivo.
Riassumendo
In conclusione, la terapia con la tripletta revumenib-azicitidina-venetoclax ha mostrato di possedere un’attività clinica promettente e una sicurezza gestibile in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, portatori di mutazioni di NPM1 o riarrangiamenti di KMT2A. Si è osservato un ORR dell’88% in tutti i pazienti e del 100% nei pazienti con risposta valutabile entro 2 cicli di trattamento.
Sulla base di questi risultati, è in fase di sviluppo uno studio randomizzato di fase 3 (NCT06652438) in cui si sta confrontando questa tripletta con la combinazione venetoclax-azacitidina (più un placebo) in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, NPM1-mutata.
Bibliografia
J. Zeidner, et al. Azacitidine, venetoclax, and revumenib for newly diagnosed older adults with acute myeloid leukemia (AML) and NPM1 mutation or KMT2A rearrangement: updated results from the BEAT AML consortium. EHA 2025; abstract S138; leggi