Linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario, aggiunta di polatuzumab vedotin allo standard of care migliora la sopravvivenza
In pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario e non candidabili al trapianto di cellule staminali, polatuzumab vedotin aggiunto alla terapia standard a base di rituximab, gemcitabina e oxaliplatino (R-GemOx) produce benefici di sopravvivenza significativi rispetto alla sola terapia standard, con una riduzione del rischio di morte del 40%. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 POLARGO presentati all’ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), a Milano.
Centrati endpoint primario e tutti i secondari
Con un follow-up mediano di 24,6 mesi, la sopravvivenza globale (OS) mediana è passata da 12,5 mesi (IC al 95% 8,9%-15,8%) con la sola terapia standard a 19,5 mesi (IC al 95% 13,3 – non valutabile) con l’aggiunta di polatuzumab vedotin (HR stratificato 0,60; IC al 95% 0,43-0,83; P = 0,0017). Il tasso di OS a 24 mesi è risultato del 44% (IC al 95% 34,9%53,2%) con la combinazione contro 33% (IC al 95% 24,5%-41,8%) con solo R-GemOx.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata rispettivamente di 7,4 mesi contro 2,7 mesi, con una riduzione del rischio di progressione o morte del 63%. Inoltre, i tassi di PFS a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 36,6% e 17,9%. Infine, il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato da un comitato centrale è risultato del 52,7% contro 24,6%, mentre la risposta completa è stata raggiunta dal 40,3% dei pazienti del braccio sperimentale contro il 19% del braccio di controllo.
«I dati di POLARGO qui riportati rafforzano il valore dei benefici prodotti dall’aggiunta di polatuzumab vedotin ai regimi di immunochemioterapia– qui in combinazione con il regime rituximab e GemOx – in una moltitudine di setting clinici», ha dichiarato Matthew Matasar, del Rutgers Cancer Institute di New Brunswick, nel New Jersey, presentando i dati. Lo sperimentatore ha aggiunto che la combinazione è un possibile nuovo strumento nel trattamento della malattia recidivata/refrattaria, con un backbone di chemioterapia che esclude la bendamustina dando «la possibilità di evitare l’impatto che la bendamustina ha sulle terapie che ingaggiano le cellule T».
Polatuzumab vedotin
Polatuzumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro CD79, che dopo il legame con il recettore viene internalizzato nelle cellule del linfoma provocandone la morte.
Il farmaco è approvato per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B, anche nei pazienti con nuova diagnosi, sulla base dei risultatati dello studio POLARIX, nel quale polatuzumab vedotin è stato somministrato in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime R-CHP). Polatuzumab vedotin è inoltre approvato in combinazione con bendamustina e rituximab per il trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo almeno due linee di terapia.
Lo studio POLARGO
POLARGO (NCT04182204) è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato o quelli con storia clinica di trasformazione da malattia indolente, in Asia, Europa, Nord e Sud America. I pazienti dovevano essere ricaduti o resistenti dopo almeno una linea di trattamento precedente e non eleggibili al trapianto.
A una fase iniziale di run-in di sicurezza, condotta su 15 pazienti, è seguita la fase di valutazione dell’efficacia e della sicurezza, condotta su 255 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 al trattamento con polatuzumab vedotin in combinazione con R-GemOx oppure R-GemOx da solo. Il trattamento è stato somministrato ogni 21 giorni per un massimo di otto cicli.
L’endpoint primario della fase di run-in includeva la sicurezza e la tollerabilità. La fase di confronto della combinazione contro la terapia standard aveva come endopoint primario l’OS, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS valutata dallo sperimentatore, l’ORR e il tasso di risposta completa, valutati da un comitato di revisione indipendente. La valutazione della sicurezza includeva l’incidenza e la serietà degli eventi avversi.
I pazienti nel braccio sperimentale avevano un’età mediana di 67 anni e quelli del braccio di controllo un’età mediana di 64 anni. Rispettivamente il 37,2% e il 35,7% dei pazienti erano stati trattati con almeno due linee di terapia precedenti. La maggior parte aveva un performance status ECOG da 0 a 1 (89% contro 87%) e rispettivamente il 18% e 20% aveva una malattia bulky.
Le terapie successive
Per quanto riguarda le linee di terapia successive, lo sperimentatore ha sottolineato che i migliori risultati di OS nel braccio con polatuzumab vedotin non sembrano essere stati influenzati da un diverso accesso ai trattamenti successivi.
«I pazienti trattati con R-GemOx avevano maggiori probabilità di essere trattati con terapie successive rispetto a quelli trattati con il regime di POLARGO» ha dichiarato Matasar. «Inoltre, tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo in uno dei due bracci, le scelte terapeutiche, compresa la disponibilità e l’impiego di trattamenti altamente efficaci, come la terapia con cellule CAR-T, la terapia con anticorpi bispecifici e il trapianto di cellule staminali, sono state equamente bilanciate tra i due bracci», ha spiegato lo sperimentatore.
Profilo di sicurezza noto e tossicità gestibili
Dato che il numero mediano dei cicli di terapia è stato pari a 7,5 nel braccio sperimentale e 4 nel braccio di controllo, «… con un trattamento maggiore è attesa una tossicità maggiore», ha osservato Matasar. Eventi avversi che hanno causato l’interruzione di uno dei trattamenti si sono verificati nel 23,4% dei pazienti del braccio sperimentale e nell’8% del braccio della terapia standard, mentre eventi avversi che hanno richiesto una riduzione del dosaggio si sono manifestati rispettivamente nel 24,2% e nell’11,2% dei pazienti.
Nel braccio sperimentale, l’incidenza della trombocitemia di grado ≥3 è risultata più alta (34,4% contro 26,4%), così come quella della tossicità epatica (8,6% contro 1,6%). Anche la neuropatia periferica si è manifestata con maggiore frequenza nel braccio trattato con polatuzumab vedotin (57% contro 28,8%); tuttavia, Matasar ha precisato che in circa la metà dei pazienti del braccio sperimentale l’evento avverso è migliorato e in più di un terzo si è addirittura risolto. Infine, nel braccio sperimentale è stata osservata una maggiore frequenza di eventi di grado 5 (11,7% contro 4%), per lo più dovuti a infezioni (7,8% contro 1,6%), nella maggior parte casi COVID-19.
Bibliografia
M. Matasar, et al. Polatuzumab vedotin, rituximab, gemcitabine and oxaliplatino (Pola-R-GemOx) for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from the randomized phase III POLARGO trial. EHA 2025; abstract S101. leggi