Mieloma multiplo ricaduto/refrattario, con le CAR-T anito-cel tasso di risposta di circa il 100% confermato in pazienti pesantemente pretrattati
In pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattato, ricaduto/refrattario dopo almeno tre precedenti linee di terapia, il trattamento con le cellule CAR-T anitocabtagene autoleucel (anito-cel), dirette contro l’antigene BCMA, ha mostrato di produrre un tasso di risposta obiettiva (ORR) di quasi il 100%, con un tasso di risposta completa o risposta completa stringente (CR/sCR) del 68% e un profilo di sicurezza gestibile, nell’ultimo aggiornamento dei risultati dello studio registrativo di fase 2 iMMagine-1, presentati al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Milano.
Lo studio ha centrato il suo endpoint primario e, con un follow-up mediano di 12,6 mesi, (range: 5-29) nei 117 pazienti trattati con anito-cel si è ottenuto un tasso di risposta parziale molto buona o migliore (≥VGPR) dell’85% e un tasso di risposta parziale del 12%.
Inoltre, si è osservato che, su 75 pazienti valutabili, 70 (il 93%) hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) misurata con una sensibilità pari a 10-5. Il raggiungimento della risposta è stato rapido. Infatti, il tempo mediano di risposta (su 114 pazienti valutabili) è risultato di un mese (range: 0,9-13,4), così come rapido è stato il raggiungimento dell’MRD-negatività (range: 0,9-6,4).
«Anito-cel impiega un dominio di legame sintetico innovativo, chiamato D-Domain, che lega l’antigene, il quale permette un’elevata efficienza di trasduzione, un’elevata percentuale di cellule T CAR-positive e un’elevata densità del CAR sulla superficie delle cellule T. Unitamente alla velocità di disattivazione e alla capacità di staccarsi dal BCMA bersaglio, ci fornisce un prodotto sicuro ed efficace», ha dichiarato Gurbakhash Kaur, del Mount Sinai Hospital di New York, che ha presentato i dati.
Le CAR-T anito-cel
Anito-cel è un prodotto di cellule CAR-T di nuova generazione, in cui l’elemento chiave è il dominio di legame (dominio D) progettato per migliorarne l’efficienza, la stabilità e la sicurezza.
Queste CAR-T si legano all’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) tramite il dominio di legame, che ha una struttura innovativa, di piccole dimensioni (8 KDa), altamente stabile e privo di segnalazione tonica. Inoltre, le ridotte dimensioni del dominio D consentono di usare una dose totale di cellule inferiore.
Precedenti risultati con anito-cel
L’efficacia e la sicurezza di anito-cel erano state valutate in uno studio di fase 1 (NCT04155749), i cui risultati avevano mostrato una risposta rapida, alti tassi di risposta e con remissione di lunga durata.
In questo trial multicentrico, in aperto, first-in-human, 38 pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano effettuato almeno tre precedenti linee di trattamento sistemico, tra cui un farmaco immunomodulante (IMiD), un inibitore del proteasoma (PI) e un anticorpo monoclonale anti-CD38, a un follow-up mediano di 38,1 mesi dopo l’infusione di anito-cel avevano mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 30,2 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) non era stata raggiunta.
Lo studio iMMagine-1
Lo studio iMMagine-1 (NCT05396885) è un trial a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario dopo almeno tre linee di terapia, comprendenti un anti-CD38, un IMiD e un PI. I partecipanti dovevano essere refrattari all’ultima linea di trattamento e avere un performance status (PS) ECOG di 0 o 1.
Dopo lo screening, i pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi. In attesa di ricevere l’infusione, i partecipanti potevano essere sottoposti a una terapia ponte. La chemioterapia linfodepletiva prevedeva fludarabina alla dose di 30 mg/m2 e ciclofosfamide alla dose di 300 mg/m2 i giorni -5, -4 e -3. L’infusione di anito-cel è stata eseguita il giorno 0 alla dose target di 115×106 cellule T CAR-positive.
L’endpoint primario era l’ORR secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group, mentre quelli secondari includevano il tasso di sCR/CR e l’ORR in pazienti che avevano effettuato tre sole linee di terapie in precedenza.
Le caratteristiche dei pazienti
Al momento del cut-off dei dati (1 maggio 2025), erano stati arruolati e sottoposti a leucaferesi 129 pazienti e di questi 118 sono stati sottoposti alla terapia linfodepletiva, mentre 11 hanno interrotto il trattamento (quattro per ritiro del consenso, quattro per la progressione della malattia, uno per un’altra patologia intercorsa, uno per decisione dello sperimentatore, uno per la perdita dell’eleggibilità a causa di un infarto del miocardio). Poiché un paziente ha ritirato il consenso prima dell’infusione, la popolazione valutabile complessiva è risultata di 117 pazienti.
Tra questi, l’età mediana era di 64 anni (range: 38-78) e la metà dei partecipanti aveva 65 anni o più. La maggior parte erano maschi (56%), di razza bianca (76%) e con un PS ECOG di 1 (54%). Il 38% dei partecipanti al basale presentava una citogenetica ad alto rischio e il 15% una malattia extramidollare. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 7,2 anni (range: 1,0-23,1) e quasi quattro pazienti su cinque erano stati sottoposti in precedenza al trapianto autologo di cellule staminali.
Inoltre, tra i partecipanti, che per protocollo dovevano essere refrattari all’ultima linea di trattamento, l’86% era risultato refrattario a tutte e tre le classi di terapie comunemente in uso e il 40% era penta-refrattario. Il numero mediano di linee di trattamento effettuate in precedenza era pari a tre (range: 3-8) e la metà dei partecipanti era stata già stata trattata con tre linee.
Il 75% dei pazienti ha effettuato una terapia prima dell’infusione delle CAR-T e il 9% ha ricevuto l’infusione in un contesto ambulatoriale.
Efficacia mantenuta nel tempo
La sperimentatrice ha anche mostrato altri risultati di sopravvivenza.
I tassi di PFS a 6 e 12 mesi sono risultati rispettivamente del 91,9% (IC al 95% 85,0%-95,7%) e 79,3% (IC al 95% 68,6%-86,7%).
I tassi di OS a 6 e 12 mesi sono risultati, invece, rispettivamente del 96,6% (IC al 95% 91,1%-98,7%) e 95,2% (IC al 95% 88,7%-98,0%).
Sindrome da rilascio di citochine gestibile
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è manifestata nell’85% dei pazienti (nel 70% dei casi di grado 1, nel 15% di grado 2), mentre è stata di grado 5 in un solo caso. Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di 4 giorni (range: 1-17) e ha avuto una durata mediana di 3 giorni (range: 1-9).
Nella quasi totalità dei partecipanti (97%) la CRS non si è manifestata o si è risolta entro 10 giorni e nell’80% non è stata osservata o si è risolta in 7 giorni. Circa il 70% dei pazienti in cui si è manifestata la CRS o non è stato trattato con desametasone o è stato trattato solo con una dose di desametasone da 10 mg. Complessivamente, le misure di supporto hanno incluso la somministrazione di tocilizumab (77%), desametasone (73%), anakinra (11%), siltuximab (3%), un vasocostrittore (1%) e ventilazione meccanica/intubazione (1%).
Neurotossicità risolvibile
La sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie (ICANS) di qualsiasi grado si è manifestata nell’8% dei pazienti (nel 3% dei casi di grado 1, nel 3% di grado 2 e nell’1% di grado 3). Non sono state segnalate ICANS tardive o neurotossicità di tipo non-ICANS.
Il tempo mediano di insorgenza delle neurotossicità è stato di 7 giorni (range: 2-10) con una durata mediana di 4 giorni (range: 1-12). Le terapie impiegate per contrastare l’evento sono state tocilizumab (3%), desametasone (5%), anakinra (1%) e siltuximab (1%).
Sicurezza senza sorprese
Tra gli eventi avversi emersi dal trattamento, quelli più frequenti sono stati: neutropenia (68% di qualsiasi grado; 66% di grado 3/4), anemia (27%; 24%), trombocitopenia (24%; 24%), affaticamento (36%; 3%), ipogammaglobulinemia (34%; 1%), cefalea (30%; 2%), ipofosfatemia (29%; 2%), nausea (27%; 1%), diarrea (27%; 1%), ipertensione (20%; 10%), e ipokaliemia (20%; 2%).
Infezioni di qualsiasi grado si sono manifestate nel 52% dei pazienti (nel 9% di grado 3/4) e per lo più hanno interessato il tratto respiratorio superiore (13% di qualsiasi grado; 2% di grado 3/4), il tratto urinario (7%; 2%) e hanno incluso l’infezione da COVID-19 (6%; 1%).
I prossimi passi
Lo studio di fase 3 iMMagine-3 (NCT06413498), che è in fase di arruolamento, valuterà anito-cel contro lo standard of care in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario già trattati con da una a tre linee di terapia, comprendenti un anti-CD38 e un IMiD.
Bibliografia
G. Kaur, et al. Phase 2 registrational study of anitocabtagene autoleucel for relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM): updated results from iMMagine-1. EHA 2025; abstract S201. leggi