Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, con epcoritamab aggiunto chemioimmunoterapia di salvataggio risposte profonde e più pazienti al trapianto
Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario ed eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali, l’anticorpo bispecifico CD3xCD20 epcoritamab aggiunto al regime di salvataggio a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino e etoposide (regime R-ICE) produce alti tassi di risposta, con un profilo di sicurezza gestibile. Lo evidenziano i risultati ottenuti in uno dei bracci dello studio di fase 1/2 EPCORE NHL-2, presentati al congresso della European Hematology Association (EHA), a Milano.
Con un follow-up mediano di 11 mesi (range: 6-15), nella popolazione complessiva (31 pazienti) l’associazione di epcoritamab e R-ICE ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell’87%, con tassi di risposte complete del 65% e parziali del 23%.
Più pazienti al trapianto
Il trattamento, inoltre, è risultato efficace in tutti i sottogruppi analizzati, compreso quello dei pazienti andati in progressione di malattia entro un anno dalla terapia di prima linea, indicando che un maggior numero di pazienti potrebbe accedere al trapianto, ritenuto un’opzione curativa in queste forme aggressive di linfoma non-Hodgkin.
In particolare, tra i 20 pazienti andati incontro alla progressione della malattia entro i 12 mesi dal trattamento di prima linea, l’ORR è risultato dell’85%, con un tasso di risposta completa del 55%, mentre fra coloro che sono andati in progressione successivamente, dopo 12 mesi dal trattamento di prima linea (11 pazienti), l’ORR è risultato del 91%, con un tasso di risposta completa dell’82%.
Inoltre, nel gruppo di 25 pazienti che erano stati trattati in precedenza con una sola linea di terapia si è ottenuto un ORR dell’88%, con un tasso di risposta completa del 68%, mentre nel gruppo di quelli trattati con due o più linee precedenti (sei pazienti), i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente dell’83% e 50%.
La maggior parte dei pazienti (il 65%) ha completato il trattamento e ha potuto andare al trapianto autologo di cellule staminali. Da sottolineare che cinque delle sei risposte parziali ottenute prima del trapianto si sono poi approfondite, convertendosi in risposte complete dopo il trapianto. Inoltre, a 6 mesi l’81% delle risposte complete osservate era ancora mantenuto, il 74% dei partecipanti non era in progressione e tutti i pazienti erano ancora vivi.
«I risultati …continuano a mostrare che l’aggiunta di epcoritamab a qualsiasi regime immunochemioterapico aumenta la percentuale di pazienti che rispondono al trattamento e che possono passare al trapianto autologo di cellule staminali, che è considerato un approccio curativo», ha detto Raul Cordoba, del Fundación Jiménez Díaz University Hospital di Madrid, durante la presentazione dei dati.
Bisogno clinico ancora da soddisfare
La metà circa dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario a terapie precedenti risulta resistente anche all’immunochemioterapia di salvataggio, con conseguente eleggibilità limitata al trapianto autologo e prognosi sfavorevole.
Pertanto, ha sottolineato Cordoba, c’è ancora un forte bisogno clinico non soddisfatto di terapie di salvataggio efficaci, che possano aumentare il tasso di risposta completa e che, infine, possano consentire a più pazienti di accedere al trapianto.
Epcoritamab è un anticorpo bispecifico somministrato per via sottocutanea che è stato progettato per legarsi in contemporanea al recettore CD3 delle cellule T e al CD20 delle cellule B, inducendo l’eliminazione mediata dalle cellule T delle cellule CD20+.
Lo studio EPCORE NHL-2
EPCORE NHL-2 (NCT04663347) è uno studio multicentrico internazionale, in aperto, progettato per valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia di epcoritamab in combinazione con vari altri agenti, oltre che per definire la dose raccomandata da somministrare con gli altri agenti antineoplastici in pazienti con linfoma non-Hodgkin.
Nel braccio 10 dello studio, quello al quale si riferiscono i risultati presentati a Milano, sono state valutate efficacia e sicurezza di epcoritamab in aggiunta al regime R-ICE in pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B CD20-positivo recidivato/refrattario ed eleggibili al trapianto, tra i quali pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato, linfoma diffuso a grandi cellule B double-hit o triple-hit, linfoma follicolare di grado 3B o linfoma diffuso a grandi cellule B a cellule T/istiociti.
I partecipanti dovevano essere ricaduti o essere refrattari ad almeno una linea di terapia precedente, essere eleggibili al trattamento con R-ICE, la terapia ad alte dosi e il successivo trapianto autologo di cellule staminali, e avere un performance status ECOG da 0 a 2, una malattia misurabile mediante tomografia o risonanza magnetica e un’adeguata funzionalità d’organo.
In questo braccio i partecipanti sono stati trattati con epcoritamab per via sottocutanea alla dose di 48 mg in combinazione con tre cicli (al massimo) di R-ICE fino al trapianto o alla progressione della malattia. La schedula di somministrazione di epcoritamab era la seguente: una volta alla settimana durante i primi quattro cicli ciascuno della durata di 21 giorni, poi ogni 2 settimane dal ciclo 5 al 9 della durata di 28 giorni, e poi ogni 4 settimane dal ciclo 10 in avanti, sempre in cicli di 28 giorni. Il regime R-ICE comprendeva rituximab, ifosfamide endovena alla dose di 5 g/m² ogni 24 ore, carboplatino endovena con un’area sotto la curva di 5 mg/ml al minuto ed etoposide endovena alla dose di 100 mg/m².
L’endpoint primario dello studio era l’ORR valutato dallo sperimentatore secondo i criteri di Lugano, mentre gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta completa, la durata della risposta, la durata della risposta completa, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) la sopravvivenza globale (OS), il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD), la sicurezza e la tollerabilità.
Caratteristiche dei pazienti al basale
L’età mediana dei pazienti arruolati era di 62 anni (range: 39-77) e la maggior parte erano maschi (55%), bianchi (71%) con un performance status ECOG pari a 1 (55%) e con malattia in stadio III/IV (61%). Il 41% dei pazienti presentava malattia bulky (di almeno 7 cm). Per due dei 10 pazienti in cui era stata identificata la condizione di double-hit o triple-hit (in 21 pazienti la valutazione non era stata fatta) la diagnosi è stata confermata dal laboratorio centrale e il 48% aveva una malattia refrattaria alla terapia di prima linea.
Il tempo mediano trascorso fra la diagnosi e l’inizio del trattamento era di 10 mesi (range: 1-75), il numero mediano di linee di terapia precedenti era pari a 1 (range: 1-3) e in precedenza l’81% dei pazienti era stato trattato con una linea, il 16% con due linee e il 3% con tre linee di trattamento.
La maggior parte dei pazienti (65%) era andata incontro a una progressione della malattia entro 12 mesi dalla terapia di prima linea, mentre solo un terzo (35%) dopo 12 mesi e la maggior parte (55%) era refrattaria agli anticorpi monoclonali anti-CD20.
Il numero mediano di cicli iniziati di epcoritamab è risultato pari a 4 (da 2 a 14), mentre quello di cicli iniziati di R-ICE è risultato pari a 3 (range: 2-3). L’ intensità di dose relativa è rimasta elevata per i 3 cicli di trattamento: il valore mediano è stato pari o superiore al 78% per epcoritamab e all’80% per il regime R-ICE.
Al cut-off dei dati (dicembre 2024), il 10% dei pazienti era ancora in trattamento con epcoritamab mentre il 26% lo aveva interrotto a causa della progressione della malattia.
Profilo di sicurezza gestibile
Secondo quanto riferito da Cordoba, il profilo di sicurezza complessivo della combinazione è risultato gestibile.
Tutti i partecipanti hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento, il 94% dei quali di grado 3 o 4, mentre non sono stati osservati eventi di grado 5. Nella maggior parte dei casi gli eventi si sono risolti. Eventi avversi seri emergenti dal trattamento si sono verificati nel 58% dei pazienti. Quelli che hanno provocato l’interruzione della terapia nel complesso sono stati osservati nel 10% dei pazienti e quelli che hanno causato il rinvio della somministrazione nel 74% dei pazienti. Per quanto riguarda epcoritamab, nessun evento ne ha richiesto l’interruzione, ma nel 71% dei pazienti si è reso necessario il rinvio della somministrazione del farmaco.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni (con incidenza ≥20%) sono stati la neutropenia (3% di grado 1; 3% di grado 3; 84% di grado 4), la trombocitopenia (10%; 19%; 58%), l’anemia (13%; 52%; 3%) la nausea (52%; 3%; 0%), la sindrome da rilascio di citochine (CRS) (52% di grado 1 e 2; 0%; 0%), l’ipopotassiemia (26%; 3% 3%), la piressia (29%; 3%; 0%) e la stipsi (solo di grado 1, 29%).
Le infezioni sono state segnalate nel 58% dei pazienti e nel 16% sono state ritenute serie, mentre la neutropenia febbrile è stata riportata nel 13% dei pazienti e si è risolta in tutti i casi.
In un paziente è stata osservata tossicità neurologica (sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie) di grado 1, che si è risolta spontaneamente in 2 giorni senza richiedere alcun trattamento, mentre non sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale.
Casi di CRS tutti di basso grado
Per quando riguarda la CRS, Cordoba ha dichiarato che gli eventi sono stati di basso grado e prevedibili.
L’incidenza della CRS di qualsiasi grado è stata del 52%, con un 42% di casi di grado 1, il 10% di grado 2 e nessun caso di grado 3 o 4. Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di 17 giorni (range: 15-42) e il 31% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab.
La maggior parte dei casi è stata osservata durante il ciclo 1, nella metà circa dei casi l’evento è comparso dopo la somministrazione della prima dose piena di epcoritamab, mentre solo nel 3% si è verificato successivamente.
Tutti e 16 gli episodi di CRS si sono risolti, con un tempo mediano di risoluzione pari a 2 giorni (range: 1-8), e in nessun caso si è resa necessaria l’interruzione del trattamento con epcoritamab a causa di questo evento avverso.
Bibliografia
R. Cordoba, et al. First disclosure of epcoritamab + R-ICE in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) eligible for autologous stem cell transplantation (ASCT): EPCORE NHL-2. EHA 2025; abstract S245. leggi