Dupilumab potrebbe favorire una composizione più sana del microbiota delle vie nasali nei pazienti affetti da rinosinusite cronica di tipo 2 diffusa con polipi nasali
L’immunomodulazione con dupilumab potrebbe favorire una composizione più sana del microbiota delle vie nasali nei pazienti affetti da rinosinusite cronica di tipo 2 diffusa con polipi nasali (CRSwNP).
Lo dimostrano i risultati di uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Allergy.
Razionale e obiettivi dello studio
La CRSwNP è prevalentemente associata a un’infiammazione di tipo 2, caratterizzata da attivazione di cellule Th2, ILC2, eosinofili, IgE, mastociti e citochine come IL-4, IL-5 e IL-13. Le cellule epiteliali nasali svolgono un ruolo di barriera immunologica, ma allergeni, batteri e funghi possono comprometterla e attivare citochine epiteliali come IL-33, IL-25 e TSLP.
Il danno alla barriera mucosale può aumentare la permeabilità tissutale e ridurre i batteri commensali, favorendo la colonizzazione da parte di patobionti come Staphylococcus aureus, che può promuovere l’infiammazione di tipo 2.
Inoltre, la CRSwNP è associata ad un’alterazione anche del microbiota intestinale, con riduzione di batteri benefici come Bifidobacterium e produttori di butirrato, che sembrano proteggere contro l’infiammazione eosinofila.
Terapie recenti con anticorpi monoclonali, come dupilumab (che blocca la porzione condivisa del recettore di IL-4 e IL-13), hanno migliorato il trattamento della CRSwNP. Gli studi condotto con il farmaco nella dermatite atopica hanno mostrato che dupilumab può modificare positivamente il microbiota cutaneo.
Di qui il nuovo studio, che si è proposto di verificare se dupilumab fosse in grado di influire anche sul microbiota nasale e intestinale nei pazienti con CRSwNP.
Disegno dello studio
Lo studio, avente un disegno multicentrico, prospettico e caso-controllo, ha coinvolto 27 pazienti con CRSwNP di tipo 2 diffuso non controllato tra giugno 2020 e ottobre 2022, prevedendo che i partecipanti si somministrassero autonomamente 300 mg di dupilumab sottocute ogni 2 settimane.
Lo studio ha incluso anche 10 individui “controllo” con CRSwNP di tipo 2 diffuso, trattati con la terapia standard attuale, nonché un gruppo di controllo sano composto da 11 individui senza disturbi atopici attivi.
I pazienti della coorte trattata con dupilumab sono stati osservati nei giorni 0, 28, 90 e 180, con prelievi di campioni di sangue, nasali e fecali ad ogni visita. I campioni sono stati analizzati mediante sequenziamento dell’amplicone del gene 16S rRNA. I campioni nasali e fecali sono stati raccolti nei giorni 0 e 28 per i partecipanti del gruppo di controllo.
La coorte trattata con dupilumab aveva un’età media di 53,8 anni (74% uomini). L’età media era di 50,1 anni nel gruppo di controllo CRSwNP (80% uomini) e di 33,8 anni nel gruppo di controllo sano (64% uomini).
Risultati principali
La diversità alfa del microbiota delle vie nasali e gastrointestinale era simile durante il trattamento con dupilumab e, al basale, tra i pazienti con CRSwNP nella coorte trattata con dupilumab. In particolare, la diversità del microbiota gastrointestinale era significativamente più elevata al basale nei partecipanti con CRSwNP rispetto al gruppo di controllo sano non affetto da CRSwNP (P <0,01).
Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella diversità del microbiota delle vie nasali tra i soggetti con CRSwNP e il gruppo di controllo sano non affetto da CRSwNP.
I generi più abbondanti nel microbiota delle vie nasali tra i partecipanti con CRSwNP erano rappresentati da Corynebacterium (gruppo sano non affetto da CRSwNP: 35,9%; partecipanti con CRSwNP: 22%) e Staphylococcus (gruppo sano non affetto da CRSwNP; 19,7%; partecipanti CRSwNP: 21,3%); i generi presenti in minore abbondanza nei partecipanti con CRSwNP rispetto al gruppo di controllo sano non CRSwNP erano Cutibacterium spp (sani vs CRSwNP: variazione media: −1%; tasso falsi positivi [FDR]: 0,0224) e Lawsonella spp. (sani vs CRSwNP: variazione media: −2,2%; FDR: 0,0109).
L’impiego di dupilumab nei pazienti affetti da CRSwNP è stato associato ad un aumento dell’abbondanza del microbiota nasale, tra cui Corynebacterium spp (giorno 90 vs giorno 180: variazione media: +5,2%; FDR: 0,0205), Dolosigranulum spp (giorno 28 vs giorno 180: variazione media: +7,3%; FDR: 0,0205) e Lawsonella spp (giorno 0 vs giorno 180: variazione media: +0,97%; FDR: 0,0146), e ad una diminuzione dell’abbondanza di Lactobacillus spp (giorno 0 vs giorno 180: variazione media: −1,02%; FDR: 0,0186; giorno 28 vs giorno 90: variazione media: −0,01%; FDR: 0,0146; giorno 90 vs giorno 180: variazione media: −0,99%; FDR: 0,0186).
La diversità microbica del microbiota gastrointestinale al basale era significativamente più elevata nei partecipanti con CRSwNP rispetto ai controlli sani e non sono state osservate variazioni nel microbiota gastrointestinale durante il trattamento con dupilumab. In particolare, l’analisi ANCOM-BC2 (Analysis of Compositions of Microbiomes with Bias Correction 2) ha rilevato che il trattamento con dupilumab non era associato a variazioni nell’abbondanza differenziale di alcun genere del microbiota gastrointestinale o nasale.
Limiti e implicazioni dello studio
Questo studio ha dimostrato per la prima volta che il trattamento con dupilumab nei pazienti con CRSwNP può indurre una composizione del microbiota nasale più simile a quella degli individui sani, con un incremento di batteri commensali potenzialmente protettivi.
Tuttavia, la diversità microbica complessiva (alfa diversità) non è cambiata, né a livello del naso né a livello intestinale, dove pure la composizione risultava alterata rispetto ai controlli già all’inizio dello studio.
Nonostante la maggiore abbondanza di alcuni generi commensali con dupilumab, la mancanza di variazioni nella diversità microbica e l’assenza di dati a livello di specie limitano la comprensione piena degli effetti. Inoltre, l’assenza di cambiamenti nel microbiota intestinale suggerisce che gli effetti di dupilumab siano più localizzati sulla mucosa nasale.
L’effetto immunomodulante del farmaco potrebbe agire indirettamente sul microbiota migliorando la barriera epiteliale e contrastando i patobionti, in modo simile a quanto osservato nella dermatite atopica.
Tra i limiti principali dello studio si segnalano la piccola dimensione del campione, l’osservazione limitata a sei mesi, la perdita di alcuni campioni fecali e l’analisi limitata al livello di genere batterico, che non consente valutazioni più fini né l’identificazione di specie specifiche come Staphylococcus aureus. Inoltre, non è stato indagato il ruolo funzionale del microbiota né l’effetto di tossine batteriche.
Ciò detto, dal punto di vista clinico lo studio suggerisce che il trattamento con dupilumab potrebbe non solo controllare l’infiammazione di tipo 2, ma anche favorire una composizione microbica nasale più resiliente, potenzialmente riducendo il rischio di colonizzazione patogena. Tuttavia, sono necessari studi più ampi e a lungo termine per confermare questi risultati e chiarire il legame tra microbiota, infiammazione e risposta terapeutica.
Bibliografia
Ryser FS et al. Dupilumab treatment is associated with clinical improvement and a shift toward a health-associated nasal passage microbiota in diffuse type 2 chronic rhinosinusitis. Allergy. Published online June 2, 2025. doi:10.1111/all.16600
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