Mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabile al trapianto, con elranatamab aggiunto a daratumumab e lenalidomide 100% di risposte
In pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, il trattamento con l’anticorpo bispecifico elranatamab associato a daratumumab e lenalidomide (tripletta EDR) si è dimostrato efficace, con un tasso di risposta obiettiva (ORR) vicino al 100%, e con un profilo di sicurezza maneggevole e prevedibile, secondo i risultati preliminari della parte 1 (coorte trattata con livello di dose G) dello studio di fase 3 registrativo MAGNETISMM-6, risultati presentati all’ultimo congresso della European Association of Hematology (EHA), a Milano.
Con un follow-up mediano di 7,9 mesi (cut-off dei dati l’1 aprile 2025), l’ORR è risultato del 97,3%, con il 2,7% dei pazienti che ha ottenuto una risposta parziale e il 94,6% una risposta molto buona o migliore (≥VGPR), di cui il 18,9% una risposta completa e l’8,1% una risposta completa stringente. Inoltre, il tempo mediano di risposta è stato rapido: 1,5 mesi (range: 0,3-4,2).
«Questo studio ha mostrato un’efficacia rapida e promettente (della tripletta ERD, ndr) – 36 pazienti su 37 hanno risposto – e si può prevedere che le risposte saranno ancora più profonde con un follow-up più lungo», ha dichiarato Meletios-Athansios Dimopoulos, della National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine di Atene, durante la presentazione dei risultati.
Sebbene si tratti di dati preliminari, Dimopoulos ha osservato che questi risultati sono stati migliori di quelli raggiunti al follow-up precedente (4,6 mesi, cut-off dei dati il 23 dicembre 2024), quando l’ORR era del 91,9% (risposta parziale del 10,8%, ≥VGPR dell’81,1%, di cui risposta completa del 2,7% e risposta completa stringente del 2,7%), suggerendo che con follow-up più lunghi i risultati potrebbero essere ancora migliori, con risposte ancora più profonde.
Elranatamab
Elranatamab è un anticorpo bispecifico in grado di legarsi ai linfociti T che esprimono CD3 e alle cellule mielomatose che esprimono il recettore BCMA, provocando una citotossicità mirata, mediata dalle cellule T.
La tripletta EDR potrebbe aumentare la citotossicità immunomediata dell’anticorpo bispecifico, in quanto lenalidomide stimola l’attivazione delle cellule T CD4+ e CD8+, e delle cellule NK, mentre daratumumab ha attività immunomodulatoria e produce diversi effetti contro le cellule del mieloma che esprimono CD38.
Da poco più di un mese elranatamab è disponibile in Italia in regime di rimborsabilità per il trattamento in monoterapia dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, che abbiano ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e siano andati incontro a una progressione della malattia con l’ultima terapia. Questa approvazione è il frutto dei risultati dello studio registrativo di fase 3 MAGNETISMM-3 (NCT04649359).
Lo studio MAGNETISMM-6
Lo studio MAGNETISMM-6 (NCT05623020) è un trial multicentrico, randomizzato in aperto, disegnato per valutare se la tripletta ERD o la doppietta elranatamab e lenalidomide (ER) offrano un beneficio clinico superiore rispetto alla tripletta daratumumab, lenalidomide e desametasone (DRd) nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto o con mieloma multiplo ricaduto o resistente.
Lo studio è strutturato in due parti: l’obiettivo della prima parte (parte 1) era definire la dose raccomandata di elranatamab in combinazione con daratumumab e lenalidomide. Nella parte 1 sono state valutate diverse schedule di dosaggio della combinazione (da A ad H) e i risultati riportati al congresso si riferiscono al livello di dose G: elranatamab sottocute 76 mg ogni 4 settimane, daratumumab sottocute 1800 mg e lenalidomide orale 25 mg.
L’endpoint primario era la tossicità dose-limitante durante il periodo di dose escalation. Gli endpoint secondari includevano gli eventi avversi e le alterazioni dei test di laboratorio, l’ORR, il tasso di risposta completa, il tempo di insorgenza dell’evento dell’endpoint, il tasso di malattia minima residua (MRD) negativa, la farmacocinetica e l’immunogenicità.
I pazienti arruolabili nella parte 1 dello studio dovevano avere almeno 18 anni, una diagnosi di mieloma ricaduto/refrattario e/o di nuova diagnosi non eleggibile al trapianto, una malattia misurabile secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group, un performance status (PS) ECOG da 0 a 2 e un’adeguata funzionalità epatica e midollare.
La schedula G di trattamento
Nella coorte trattata con la schedula G, nel ciclo 0 la dose di elranatamab era di 12 mg il giorno 1, proseguiva con 32 mg il giorno 4 e poi con 76 mg il giorno 8. Durante i cicli 1 e 2 elranatamab è stato somministrato alla dose di 76 mg il giorno 1, seguito da daratumumab alla dose di 1800 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 e lenalidomide alla dose di 25 mg dal giorno 1 al 21. Durante i cicli dal 3 al 6, elranatamab è stato somministrato alla dose di 76 mg il giorno 1, seguito da daratumumab 1800 mg nei giorni 1 e 15 e lenalidomide 25 mg dal giorno 1 al 21. Dal ciclo 7, il giorno 1 elranatamab alla dose di 76 mg è stato somministrato in combinazione con daratumumab il giorno 1 più lenalidomide 25 mg dal giorno 1 al 21.
Caratteristiche dei pazienti
I partecipanti avevano un’età mediana di 75 anni (range: 67-83), per lo più erano di sesso femminile (62%), di razza bianca (87%) e avevano un PS ECOG pari a 0 (60%).
Lo stadio di malattia secondo l’International Staging System era I nel 24% dei pazienti, II nel 54%, III nel 14% e sconosciuto nell’8%. Inoltre, al basale un quarto dei partecipanti era stato classificato come fragile.
I 37 pazienti arruolati sono stati trattati con almeno una dose di elranatamab. Di questi, 34 sono stati trattati con il regime EDR, mentre tre con il solo elranatamab, avendo interrotto il trattamento durante la fase di incremento della dose. Al follow-up mediano di 7,9 mesi, 32 pazienti (87%) erano ancora in trattamento (tre avevano interrotto a causa degli eventi avversi, uno per il decesso e uno per aver rifiutato la terapia).
Profilo di sicurezza coerente con le tossicità note
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più frequenti (con un’incidenza ≥15%) sono stati quelli ematologici (84% e di grado 3/4 il 79%), le infezioni (70% e di grado 3/4 il 19%) e la sindrome da rilascio delle citochine (CRS) (62% e nessuna CRS di grado 3/4).
Tra gli eventi ematologici, quello più frequente è stato la neutropenia (76% e di grado 3/4 73%), seguita dall’anemia (35% e di grado 3/4 19%) e la trombocitopenia (16% e di grado 3/4 11%).
I casi di CRS (46% di grado 1 e 16% di grado 2) e il solo caso di neurotossicità (ICANS; di grado 2) sono risultati reversibili.
Nel 70% dei pazienti si sono manifestate infezioni di qualsiasi grado, la maggior parte delle quali del tratto respiratorio superiore (22%), da Escherichia nel tratto urinario (11%) e da riattivazione del citomegalovirus (11%). Quelle di grado 3/4 (19%) includevano l’infezione da Escherichia nel tratto urinario (3%), la riattivazione del citomegalovirus (3%) e la polmonite (3%).
Prossimi passi
Nella parte 2 dello studio, si valuterà la quadrupletta elranatamab più DRd in confronto alla tripletta DRd e gli endpoint primari saranno l’MRD-negatività e la sopravvivienza libera da progressione PFS. Un aspetto che verrà valutato sarà, inoltre, la de-escalation del regime di trattamento.
Bibliografia
M.A. Dimopoulos, et al. Elranatamab in combination with daratumumab and lenalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma not eligible for transplant: initial results from MagnetisMM-6 part 1. EHA 2025; abstract S206. leggi