Nei pazienti con obesità ipotalamica acquisita, l’agente orale sperimentale bivamelagon ha ottenuto riduzioni del BMI statisticamente e clinicamente significative dopo 14 settimane
Nei pazienti con obesità ipotalamica acquisita, l’agente orale sperimentale bivamelagon ha ottenuto riduzioni del BMI statisticamente e clinicamente significative dopo 14 settimane, in linea con quelle ottenute con il farmaco iniettabile setmelanotide in popolazioni di pazienti simili in studi precedenti, secondo quanto presentato al congresso 2025 della Endocrine Society (ENDO).
Bivamelagon, un agonista orale sperimentale del recettore della melanocortina-4 (MC4R) acquisito da Rhythm Pharmaceuticals nel gennaio 2024, si aggiunge alla pipeline dell’azienda per il trattamento dell’obesità ipotalamica acquisita che conta già setmelanotide, un agonista iniettabile di MC4R i cui dati di fase III sono stati anch’essi presentati al congresso ENDO.
L’obesità ipotalamica acquisita è una rara forma di obesità che si verifica a seguito di un danno alla regione ipotalamica del cervello, che include la via del recettore della melanocortina-4 (MC4R) ed è responsabile del controllo di funzioni fisiologiche come la regolazione della fame e del peso. Più frequentemente è conseguente alla crescita o all’asportazione chirurgica di craniofaringioma, astrocitoma o altri tumori cerebrali rari. Ulteriori cause di lesione possono includere traumi cranici, ictus o infiammazioni dovute a infezioni.
I pazienti vanno incontro a un aumento di peso accelerato, a una riduzione del dispendio energetico e a iperfagia (una condizione patologica cronica caratterizzata da fame insaziabile, sazietà alterata e comportamenti anomali persistenti di ricerca del cibo), che porta a obesità grave entro sei-dodici mesi dalla resezione del tumore o da altre lesioni. Si stima che le persone affette dalla condizione siano 5-10mila negli Stati Uniti, 5-8mila in Giappone e 3.500-10mila in Europa.
Valutazione dell’efficacia e della sicurezza di bivamelagon
Lo studio di fase II randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bivamelagon nella riduzione del peso e della sensazione di fame oltre che nel miglioramento della qualità della vita in 28 pazienti di almeno 12 anni di età con obesità ipotalamica acquisita.
Nella parte randomizzata dello studio, i partecipanti hanno assunto giornalmente bivamelagon a dosaggio basso (200 mg), medio (400 mg) o alto (600 mg), oppure placebo per 14 settimane. Nella fase in aperto i pazienti possono continuare la terapia fino a 52 settimane.
Riduzione significativa del BMI con tutte le dosi testate
Nella fase di 14 settimane, in doppio cieco, a quattro bracci e controllata con placebo, bivamelagon ha comportato una riduzione del BMI:
- del 9,3% rispetto al basale nella coorte trattata con 600 mg (n=8) (p=0,0004)
- del 7,7% rispetto al basale nella coorte trattata con 400 mg (n=7) (p=0,0002)
- del 2,7% rispetto al basale nella coorte trattata con 200 mg (n=6) (p=0,0180),
- mentre nella coorte placebo (n=7) il BMI è aumentato del 2,2%.
«I pazienti con obesità ipotalamica acquisita lottano contro un aumento di peso accelerato che influenza profondamente la loro vita. Questi dati dimostrano il potenziale di bivamelagon come opzione terapeutica trasformativa per i pazienti e convalidano la potenziale opportunità per le terapie mirate al recettore MC4R, se approvate, di diventare lo standard di cura per questa comunità di pazienti» ha commentato il relatore Vidhu Thaker, Professore Associato di Endocrinologia Pediatrica e Genetica Molecolare, Dipartimento di Pediatria, Columbia University Irving Medical Center, New York City.
I partecipanti hanno inoltre riportato riduzioni significative nei punteggi relativi alla fame “più intensa” a 14 settimane rispetto al placebo, in linea con i precedenti studi con setmelanotide e l’agonismo del recettore MC4R.
I soggetti nelle coorti da 600 mg (n=8) e 400 mg (n=6) hanno ottenuto una riduzione media superiore a 2,8 punti nei punteggi relativi alla sensazione di fame “massima”, misurati su una scala a 10 punti, dopo 14 settimane di terapia con bivamelagon.
Sei pazienti nel braccio 200 mg hanno ottenuto una riduzione media di 2,1 punti nel punteggio relativo alla sensazione di fame “massima”, mentre quelli trattati con placebo hanno riportato un aumento medio di 0,8 punti nel punteggio relativo alla sensazione di fame “peggiore”.
Bivamelagon ha mostrato risultati di sicurezza e tollerabilità coerenti con l’agonismo del recettore MC4R durante la parte controllata con placebo dello studio, nel corso della quale un paziente ha interrotto la terapia a causa di un evento avverso grave (sanguinamento rettale). Gli eventi avversi più comuni segnalati sono stati episodi di diarrea e nausea, la maggior parte dei quali lievi o di grado 1.
Sono stati segnalati casi di lieve iperpigmentazione localizzata in quattro pazienti, incluso uno trattato con placebo. In totale, 27 soggetti hanno completato la fase di 14 settimane controllata con placebo dello studio e 26 di loro sono passati all’estensione in aperto e vi sono rimasti, a partire dal 7 luglio 2025.
Risultati in linea con quelli di setmelanotide iniettabile
In un’analisi post-hoc che ha confrontato i risultati dello studio con quelli di precedenti trial su setmelanotide, bivamelagon ha dimostrato riduzioni del BMI coerenti quelle ottenute con setmelanotide, come osservato in popolazioni di pazienti simili con durate di dosaggio comparabili.
Nel confronto post-hoc del sottoinsieme di pazienti trattati con setmelanotide che hanno dimostrato compliance allo studio e non erano in terapia concomitante con GLP-1 agonisti (nessun paziente arruolato nello studio di fase II con bivamelagon era in terapia concomitante con GLP-1 agonisti), setmelanotide e bivamelagon hanno ottenuto riduzioni medie del BMI del 9,7% e 10,5% in una popolazione di pazienti aggregata (n=59; n=64) dagli studi di fase II e III con setmelanotide, rispettivamente a 12 e 16 settimane, in confronto a riduzioni medie del BMI dell’8,8% e 10,1% (400 mg n=6; 600 mg n=7) a 14 settimane di terapia con bivamelagon.
Sulla base di questi risultati la compagnia prevede di richiedere il contributo delle autorità regolatorie statunitensi ed europee per il disegno di uno studio di fase III volto a migliorare l’efficacia di bivamelagon nell’obesità ipotalamica acquisita. Sta inoltre perfezionando la formulazione del farmaco per migliorarne potenzialmente la tollerabilità prima di avviare uno studio di fase III.